ATORVASTATINE EG LABO 40 mg, comprimé pelliculé

Effet de certains médicaments administrés en association sur l’atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides de transport d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme un substrat des transporteurs d’efflux de type glycoprotéine P (P-gp)et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), susceptibles de limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entrainer un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubriques et 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L’association d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que la ciclosporine, la télithromycine, la clarithromycine, la délavirdine, le stiripentol, le kétoconazole, le voriconazole, l’itraconazole, le posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC (tels que elbasvir/grazoprévir) et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association de ces médicaments s’avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible doivent être envisagées et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que l’érythromycine, le diltiazem, le vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et de statines. Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leur association avec l’atorvastatine peut entrainer une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine. C’est pourquoi, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise en place en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l’initiation du traitement ou après une adaptation posologique de l’inhibiteur du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine avec des inducteurs du cytochrome P450 3A (tels que l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d’atorvastatine. En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration différée de l’atorvastatine par rapport à celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est toutefois inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques peuvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine (voir Tableau 1). La ciclosporine et le létermovir sont tous deux des inhibiteurs des transporteurs impliqués dans l’élimination de l’atorvastatine, tels que OATP1B1/1B3, P-gp et BCRP, entraînant une exposition systémique accrue à l'atorvastatine (voir tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires sur l’exposition hépatocytaire d’atorvastatine est inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l’efficacité du traitement doit être surveillée (voir Tableau 1).

L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients prenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubrique 4.4).

Gemfibrozil/dérivés de l’acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, tels que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’un fibrate et d’atorvastatine. Si l’association s’avère nécessaire, la plus faible dose d’atorvastatine permettant d’atteindre l’objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Ézétimibe

L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, dont la rhabdomyolyse. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L’association d’atorvastatine et de colestipol entraine une diminution des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs (ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74). Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque l’atorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

Acide fusidique

L’utilisation concomitante de statines et d’acide fusidique systémique peut augmenter le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est inconnu. Des cas de rhabdomyolyses ont été rapportés (y compris certains fatals) chez les patients recevant cette association.

Si le traitement systémique par l’acide fusidique est nécessaire, le traitement par l’atorvastatine doit être arrêté pendant la durée du traitement par l’acide fusidique (Voir rubrique 4.4).

Colchicine

Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et la colchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportés lors de l’association de l’atorvastatine et la colchicine. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avec de la colchicine.

Daptomycine

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (par ex. atorvastatine) et de daptomycine. Si l’administration concomitante ne peut pas être évitée, une surveillance clinique appropriée est recommandée (voir rubrique 4.4).

Effet de l’atorvastatine sur certains médicaments administrés en association

Digoxine

À l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de l’administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante d’atorvastatine et d’un contraceptif oral a entrainé une augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l’éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique par la warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jour d’atorvastatine avec de la warfarine a induit une légère diminution, d’environ 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine. Bien que seulement de très rares cas d’interactions avec des anticoagulants cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour s’assurer qu’aucune modification significative du temps de prothrombine n’apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombine pourra être contrôlé à la fréquence habituellement recommandée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose d’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée.

Le traitement par atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas d’anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d’interactions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez l’adulte. L’importance des interactions dans la population pédiatrique n’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l’adulte et les précautions d’emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Interactions médicamenteuses

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de l’atorvastatine

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de l’ASC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois l’ASC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites) et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

** Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 et 16h après la prise de la dose. 1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 3x/jour = trois fois par jour ; 4x/jour = quatre fois par jour

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur la clairance de la phénazone.

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour.