ATORVASTATINE TEVA 40 mg, comprimé pelliculé sécable

Effet des médicaments co-administrés sur l’atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat des transporteurs d’efflux de type glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et entraîner un risque majoré de myopathie. Le risque peut également être majoré en cas d’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicaments susceptibles d’induire des myopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Il a été démontré que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraînaient une augmentation marquée des concentrations d'atorvastatine (voir tableau 1 et informations spécifiques ci-dessous). La co-administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC [par exemple, elbasvir/grazoprévir] et d’inhibiteurs de protéase du VIH incluant le ritonavir, le lopinavir, l’atazanavir, l’indinavir, le darunavir, etc.) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où la co-administration de ces médicaments avec l’atorvastatine ne peut être évitée, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible d’atorvastatine doivent être envisagées et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voir tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir tableau 1). Un risque accru de myopathie a été observé lors de l’utilisation d’érythromycine en association avec des statines. Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone et le vérapamil étant l’un et l’autre connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leur association avec l’atorvastatine peut entraîner une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine. Par conséquent, une dose maximale plus faible doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée en cas d’utilisation concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l’instauration du traitement ou après des adaptations posologiques de l’inhibiteur.

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine et d’inducteurs du cytochrome P450 3A4 (par exemple, éfavirenz, rifampicine, millepertuis) peut entraîner des diminutions variables des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A4 et inhibition du transporteur hépatique OATP1B1), la co-administration d’atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car l’administration différée de l’atorvastatine après l’administration de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine n’est toutefois pas connu. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, l’efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques peuvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine. La ciclosporine et le létermovir sont tous deux des inhibiteurs des transporteurs impliqués dans l’élimination de l’atorvastatine, tels que OATP1B1/1B3, P-gp et BCRP, entraînant une exposition systémique accrue à l'atorvastatine (voir tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires sur l’exposition hépatocytaire à l’atorvastatine n’est pas connu. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, une diminution de la dose et une surveillance clinique de l'efficacité sont recommandées (voir tableau 1).

L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients prenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubrique 4.4).

Gemfibrozil/fibrates

L’utilisation de fibrates seuls est parfois associée à des événements musculaires, y compris la rhabdomyolyse. Le risque de survenue de ces événements peut augmenter en cas d’utilisation concomitante de fibrates et d’atorvastatine. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, la dose d’atorvastatine la plus faible permettant d’atteindre l’objectif thérapeutique doit être utilisée et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée (voir rubrique 4.4).

Ezétimibe

L'utilisation de l'ézétimibe seul est associée à des événements musculaires, y compris la rhabdomyolyse. Le risque de survenue de ces événements peut être majoré en cas d’utilisation concomitante d’ézétimibe et d’atorvastatine. Une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée.

Colestipol

L’association d’atorvastatine et de colestipol entraîne une diminution des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs (ratio de concentration en atorvastatine : 0,74).

Cependant, les effets hypolipidémiants étaient plus importants lorsque l’atorvastatine et le colestipol étaient co-administrés par rapport à une administration séparée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être accru par l’administration concomitante d’acide fusidique par voie systémique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique, ou les deux) n’est pas encore connu. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas d’issue fatale) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.

Si un traitement par acide fusidique par voie systémique est nécessaire, le traitement par atorvastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Colchicine

Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et la colchicine n’ait été menée, des cas de myopathie ont été rapportés lors de la co-administration de l’atorvastatine et la colchicine. La prudence est de mise lors de la prescription d’atorvastatine avec de la colchicine.

Daptomycine

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (par exemple, atorvastatine) co-administrés avec la daptomycine. Si la co-administration ne peut être évitée, une surveillance clinique appropriée est recommandée (voir rubrique 4.4).

Effet de l’atorvastatine sur des médicaments co-administrés

Digoxine

A l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées en cas d’administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d’atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée.

Contraceptifs oraux

La co-administration d’atorvastatine et d’un contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindrone et d’éthinylestradiol.

Warfarine

Au cours d’une étude clinique menée chez des patients recevant un traitement chronique par warfarine, la co-administration de 80 mg/jour d’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution d’environ 1,7 seconde du taux de prothrombine au cours des 4 premiers jours d’administration, avec un retour à la normale dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine. Bien que de très rares cas uniquement d’interaction significative avec un anticoagulant aient été rapportés, le taux de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients prenant des anticoagulants coumariniques, puis régulièrement en début du traitement afin de s’assurer qu’aucune modification significative du taux de prothrombine ne survient. Dès que le taux de prothrombine est stabilisé, il pourra être surveillé à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients sous anticoagulants coumariniques. Si la dose d’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou à des modifications du taux de prothrombine chez des patients ne prenant pas d’anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d’interactions médicamenteuses n’ont été réalisées que chez l’adulte. L’ampleur des interactions dans la population pédiatrique n’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l’adulte et les avertissements de la rubrique 4.4 doivent être pris en compte pour la population pédiatrique.

Interactions médicamenteuses

Tableau 1 : Effet des médicaments co-administrés sur les paramètres pharmacocinétiques de l’atorvastatine

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine en monothérapie).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La consommation d’un verre de 240 mL de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de l’ASC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant 5 jours) ont multiplié par 2,5 l’ASC de l'atorvastatine et par 1,3 l’ASC des inhibiteurs actifs (atorvastatine et métabolites) de l’HMG-CoA réductase.

** Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 et 16 heures après la prise de la dose.

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 3x/jour = trois fois par jour ; 4x/jour = quatre fois par jour.

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques des médicaments co-administrés

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine en monothérapie).

* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur la clairance de la phénazone.

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour.