CELEBREX 100 mg, gélule

Interactions pharmacodynamiques

Anticoagulants

L’activité anticoagulante devra être contrôlée chez les patients prenant de la warfarine ou des produits similaires, particulièrement dans les premiers jours qui suivront l’initiation ou la modification de la posologie de célécoxib car ces patients ont un risque augmenté de complications hémorragiques. Pour cette raison, la prise d’anticoagulants oraux doit s’accompagner d’une étroite surveillance du taux de prothrombine INR des patients, principalement lors des premiers jours suivant l’initiation du traitement par célécoxib ou lors d’un changement de la posologie du célécoxib (voir rubrique 4.4). Des hémorragies, dont certaines d’issue fatale, associées à un allongement du taux de prothrombine et de l’INR ont été observées chez des patients, notamment chez des sujets âgés, recevant de façon concomitante du célécoxib et de la warfarine.

Anti-hypertenseurs

Les AINS peuvent réduire les effets des médicaments anti-hypertenseurs, dont les IEC, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, les diurétiques et les bêta-bloquants. Comme pour les AINS, le risque d’insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, peut être augmenté chez certains patients ayant une fonction rénale altérée (par exemple : patients déshydratés, patients prenant des diurétiques ou patients âgés) lors de l’association des IEC, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, et/ou des diurétiques avec les AINS, y compris le célécoxib (voir rubrique 4.4). Par conséquent, cette association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les sujets âgés. Les patients devront être correctement hydratés et la fonction rénale devra être surveillée après l’instauration du traitement concomitant, puis de façon périodique.

Au cours d’une étude clinique effectuée pendant 28 jours sur des patients atteints d’hypertension de stade I et II, contrôlée par le lisinopril, l’administration de 200 mg de célécoxib deux fois par jour n’a pas entraîné d’augmentation cliniquement significative de la pression artérielle systolique ou diastolique moyenne, comparativement au placebo. L’évaluation a été effectuée par surveillance ambulatoire de la pression artérielle pendant 24 heures. Parmi les patients traités par 200 mg de célécoxib deux fois par jour, 48 % d’entre eux ont été considérés comme non répondeurs au lisinopril lors de la visite clinique finale contre 27 % des patients traités par placebo (ont été définis comme non répondeurs, les sujets dont la pression artérielle diastolique mesurée au tensiomètre > 90 mmHg ou dont l’augmentation de la pression artérielle diastolique était de plus de 10 % comparativement à l’inclusion), cette différence était statistiquement significative.

Ciclosporine et Tacrolimus

L’administration conjointe des AINS avec la ciclosporine ou le tacrolimus peut augmenter la néphrotoxicité de la ciclosporine ou du tacrolimus, respectivement. La fonction rénale devra être surveillée en cas d’association du célécoxib avec l’un de ces médicaments.

Acide acétylsalicylique

Le célécoxib peut être utilisé en association avec une faible dose d’acide acétylsalicylique mais ne peut se substituer à l’acide acétylsalicylique dans le cadre de la prévention CV. Dans les études soumises, comme avec d’autres AINS, un risque augmenté d’ulcération gastro-intestinale ou d’autres complications gastro-intestinales a été mis en évidence lors de l’administration concomitante de faibles doses d’acide acétylsalicylique, en comparaison à l’utilisation de célécoxib seul (voir rubrique 5.1).

Interactions pharmacocinétiques

Effets du célécoxib sur les autres médicaments

Inhibition du CYP2D6

Le célécoxib est un inhibiteur du cytochrome CYP2D6. Les concentrations plasmatiques des médicaments substrats de cette enzyme peuvent être augmentées en cas d’association avec le célécoxib. Les médicaments métabolisés par le CYP2D6 sont, par exemple, les antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques, les antiarythmiques, etc. La posologie des substrats du CYP2D6 dont la dose est adaptée pour chaque patient, pourra être réduite si besoin au début d’un traitement par le célécoxib ou augmentée lors de l’arrêt du traitement par le célécoxib.

L’administration concomitante de 200 mg de célécoxib deux fois par jour a abouti à des concentrations plasmatiques multipliées par 2,6 et 1,5 de dextrométhorphane et de métoprolol (substrats du CYP2D6), respectivement. Ces augmentations sont dues à l’inhibition du métabolisme des substrats du CYP2D6 par le célécoxib.

Inhibition du CYP2C19

Des études in vitro ont montré que le célécoxib était susceptible d’inhiber le métabolisme catalysé par le cytochrome CYP2C19. La significativité clinique de cette observation in vitro n’est pas connue. Les médicaments métabolisés par le CYP2C19 sont, par exemple, le diazépam, le citalopram et l’imipramine.

Méthotrexate

Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, le célécoxib n’a pas d’effet statistiquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques (clairance plasmatique ou rénale) du méthotrexate (aux doses utilisées en rhumatologie). Toutefois, une surveillance adéquate de la toxicité du méthotrexate devra être envisagée lors de l’association de ces deux médicaments.

Lithium

Chez le sujet sain, l’administration concomitante de 200 mg, deux fois par jour, de célécoxib et 450 mg, deux fois par jour, de lithium a entraîné une augmentation moyenne de 16 % du Cmax et de 18 % de l’aire sous la courbe (ASC) du lithium. Par conséquent, les patients traités par le lithium devront être étroitement surveillés lors de l’introduction ou de l’arrêt du célécoxib.

Contraceptifs oraux

Lors d’une étude d’interactions, le célécoxib n’a pas eu d’effets cliniquement significatifs sur les paramètres pharmacocinétiques de contraceptifs oraux (1 mg noréthistérone/ 35 µg éthinylestradiol).

Glibenclamide/Tolbutamide

Le célécoxib n’affecte pas les paramètres pharmacocinétiques du tolbutamide (substrat du CYP2C9) ou du glibenclamide de façon cliniquement significative.

Effet des autres médicaments sur le célécoxib

Métaboliseurs lents du CYP2C9

Chez les sujets métaboliseurs lents du CYP2C9, présentant une exposition systémique accrue au célécoxib, un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP2C9, tels que le fluconazole, pourrait encore accroître l’exposition au célécoxib. Il convient d’éviter de telles associations chez les métaboliseurs lents connus du CYP2C9 (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Inhibiteurs et inducteurs du CYP2C9

Le célécoxib étant principalement métabolisé par le cytochrome CYP2C9, il devra être utilisé à la moitié de la dose recommandée chez les patients traités par le fluconazole. L’utilisation concomitante d’une dose unique de 200 mg de célécoxib et de 200 mg, une fois par jour, de fluconazole, inhibiteur puissant du CYP2C9, a résulté en une augmentation moyenne du Cmax de 60 % et de l’ASC de 130 % du célécoxib. L’utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP2C9 tels que la rifampicine, la carbamazépine, ou les barbituriques peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du célécoxib.

Kétoconazole et antiacides

Il n’a pas été observé de modification des paramètres pharmacocinétiques du célécoxib avec le kétoconazole ou les antiacides.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.