CLARITHROMYCINE ARROW LAB 250 mg, comprimé pelliculé

L’utilisation des médicaments suivants est strictement contre-indiquée en raison du risque d’interactions médicamenteuses sévères.

Cisapride, pimozide, dompéridone, astémizole et terfénadine

Une augmentation des taux de cisapride a été rapportée chez des patients ayant reçu simultanément de la clarithromycine et du cisapride. Cela peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et des arythmies cardiaques y compris une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes. Des effets similaires ont été observés chez des patients ayant pris simultanément de la clarithromycine et du pimozide (voir rubrique 4.3).

Il a été rapporté que les macrolides perturbent le métabolisme de la terfénadine, entraînant une augmentation des taux de terfénadine qui a parfois été associée à des arythmies cardiaques telles qu'un allongement de l'intervalle QT, une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes (voir rubrique 4.3). Au cours d’une étude réalisée chez 14 volontaires sains, l’administration concomitante de clarithromycine et de terfénadine a entrainé une multiplication par deux à trois des taux sériques du métabolite acide de la terfénadine et un allongement de l’intervalle QT, sans effet clinique décelable. Des effets similaires sont observés en cas d'administration concomitante d’astémizole et d’autres macrolides.

Ergotamine/dihydroergotamine

Des rapports post-commercialisation indiquent que la co-administration de clarithromycine avec de l'ergotamine ou de la dihydroergotamine a été associée à une toxicité aigüe caractérisée par un vasospasme et une ischémie des extrémités et d'autres tissus, y compris du système nerveux central (ergotisme). L'administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Midazolam par voie orale

Lorsque le midazolam a été administré avec des comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), l’ASC du midazolam a été multipliée par 7 après l’administration de midazolam par voie orale. L’administration concomitante de clarithromycine et de midazolam par voie orale est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines)

L'utilisation concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) car ces statines sont largement métabolisées par le CYP3A4 et un traitement concomitant avec la clarithromycine augmente leur concentration plasmatique, augmentant le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités avec la clarithromycine et des statines. Si le traitement par la clarithromycine ne peut être évité, le traitement par lovastatine ou simvastatine doit être interrompu pendant la durée du traitement.

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de clarithromycine avec des statines. Dans les situations où l'utilisation concomitante de clarithromycine et de statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la plus faible posologie de statines. L’utilisation d’une statine n’ayant pas un métabolisme dépendant du CYP3A (par exemple la fluvastatine) peut être envisagée. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme de myopathie.

Effet des autres médicaments sur la clarithromycine

Les médicaments inducteurs du CYP3A (tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) peuvent augmenter le métabolisme de la clarithromycine. Ceci peut entraîner des concentrations de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc conduire à une efficacité réduite de ce médicament. De plus, il peut être nécessaire de mesurer les concentrations plasmatiques des inducteurs du CYP3A4, qui peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par la clarithromycine (voir aussi le Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant à l’inhibiteur du CYP3A4 administré). L’administration concomitante de rifabutine et de clarithromycine résulte en une augmentation des concentrations plasmatiques de rifabutine et en une diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine, avec un risque accru d’uvéite.

Les médicaments suivants sont connus ou suspectés de modifier les concentrations plasmatiques de la clarithromycine ; un ajustement de la posologie en clarithromycine ou un traitement alternatif pourront être envisagés.

Efavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine et rifapentine

Les inducteurs puissants du système de métabolisme cytochrome P450 tels que l’éfavirenz, la névirapine, la rifampicine, la rifabutine et la rifapentine peuvent accélérer le métabolisme de la clarithromycine, et ainsi diminuer les concentrations plasmatiques de la clarithromycine pendant qu’ils augmentent les concentrations de la 14-OH-clarithromycine, un métabolite qui est aussi actif microbiologiquement. Comme les activités microbiologiques de la clarithromycine et de la 14-OH-clarithromycine sont différentes, l’effet thérapeutique attendu pourrait être altéré en cas d’administration concomitante de clarithromycine et d’inducteurs enzymatiques.

Etravirine

L’exposition à la clarithromycine a été diminuée par l’étravirine. Cependant, les concentrations du métabolite actif, la 14-OH-clarithromycine, ont augmentées. Puisque la 14-OH-clarithromycine réduit l’activité contre le Complexe Mycobacterium Avium (MAC), l’activité totale contre ce pathogène peut être altérée ; de ce fait des alternatives à la clarithromycine doivent être considérées pour le traitement du MAC.

Fluconazole

L'administration concomitante du fluconazole (200 mg par jour) et clarithromycine (500 mg deux fois par jour) chez 21 volontaires sains a conduit à l'augmentation de la concentration minimum de clarithromycine à l'état d'équilibre moyen (Cmin) et de l'aire sous la courbe (ASC) de 33 % et 18 % respectivement. Les concentrations à l'état d'équilibre du métabolite actif 14-OH-clarithromycine n'ont pas été modifiées significativement par l'administration concomitante avec le fluconazole. Un ajustement de la dose de clarithromycine n’est pas nécessaire.

Ritonavir

Une étude pharmacocinétique a démontré que l'administration concomitante du ritonavir (200 mg toutes les 8 heures) et de la clarithromycine (500 mg toutes les 12 heures) a entraîné une forte inhibition du métabolisme de la clarithromycine. La Cmax, Cmin et l’ASC de la clarithromycine ont augmenté respectivement de 31 %, 182 % et 77 %, lors de l’administration concomitante avec le ritonavir. La formation de la 14-OH-clarithromycine a été presque complètement inhibée. En raison de la large fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction de la posologie ne devrait être nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Cependant chez les patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie doit être envisagée : la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 % si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 mL/min, et de 75 % si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min. Des doses de clarithromycine supérieures à 1 g/jour ne doivent pas être co-administrées avec le ritonavir.

Des ajustements posologiques similaires doivent être considérés chez les patients ayant une fonction rénale réduite quand le ritonavir est utilisé en tant que potentialisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de protéases y compris l’atazanavir et le saquinavir (voir la rubrique ci-dessous, interactions médicamenteuses bidirectionnelles).

Effet de la clarithromycine sur d'autres médicaments

Interactions liées au CYP3A

L’administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A, et d’un médicament principalement métabolisé par le CYP3A peut entraîner une élévation des concentrations de ce médicament, et donc augmenter ou prolonger les effets thérapeutiques et les effets indésirables du médicament administré simultanément.

L’utilisation de clarithromycine est contre-indiquée chez les patients recevant des substrats du CYP3A : astémizole, cisapride, dompéridone, pimozide et terfénadine en raison du risque d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies cardiaques, y compris une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation de clarithromycine est aussi contre-indiquée en association avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle, le midazolam par voie orale, les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase qui sont largement métabolisés par le CYP3A4 (par exemple lovastatine et simvastatine), la colchicine, le ticagrelor, l’ivabradine et la ranolazine (voir rubrique 4.3), en particulier si le substrat du CYP3A a une marge thérapeutique étroite (par exemple la carbamazépine) et/ou si le substrat est largement métabolisé par cette enzyme.

Des ajustements posologiques peuvent être envisagés, et, si possible, les concentrations sériques des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A doivent être étroitement surveillés chez les patients recevant simultanément de la clarithromycine.

Les médicaments ou classes thérapeutiques suivants sont connus ou suspectés d’être métabolisés par le même isoenzyme CYP3A : l’alprazolam, l’astémizole, la carbamazépine, le cilostazol, le cisapride, la ciclosporine, le disopyramide, l’ibrutinib, les alcaloïdes de l'ergot de seigle, la lovastatine, la méthylprednisolone, le midazolam, l’oméprazole, les anticoagulants oraux (par exemple la warfarine, le rivaroxaban, l’apixaban), les antipsychotiques atypiques (par exemple quétiapine), le pimozide, la quinidine, la rifabutine, le sildénafil, la simvastatine, le sirolimus, le tacrolimus, la terfénadine, le triazolam et la vinblastine, mais cette liste n’est pas exhaustive. Les médicaments induisant des interactions par les mêmes mécanismes mais par l’intermédiaire d’autres isoenzymes du système du cytochrome P450 comprennent la phénytoïne, la théophylline et le valproate.

Anticoagulants oraux directs (AOD)

Les AOD dabigatran et édoxaban sont des substrats pour le transporteur d’efflux P-gp. Le rivaroxaban et l’apixaban sont métabolisés via le CYP3A4 et sont également des substrats de la P-gp. Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de la clarithromycine avec ces agents en particulier chez les patients présentant un risque élevé de saignement (voir rubrique 4.4).

Corticoïdes

Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de la clarithromycine avec des corticoïdes systémiques et inhalés qui sont principalement métabolisés par le CYP3A en raison d’une augmentation potentielle d’exposition systémique aux corticoïdes. En cas d’utilisation concomitante, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter d’éventuels effets indésirables liés aux corticoïdes systémiques.

Antiarythmiques

Après la commercialisation de la clarithromycine, des cas de torsades de pointes ont été rapportés en cas d'utilisation concomitante de clarithromycine et de quinidine ou de disopyramide. En cas d'administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments, surveiller l’électrocardiogramme afin de détecter un allongement de l'intervalle QT. Les taux sériques de quinidine et de disopyramide doivent être étudiés pendant le traitement par clarithromycine.

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés après commercialisation lors de l'administration concomitante de clarithromycine et de disopyramide. Par conséquent, la glycémie doit être surveillée lors de l'administration concomitante de clarithromycine et de disopyramide.

Hypoglycémiants oraux/insuline

Avec certains médicaments hypoglycémiants tels que le natéglinide et le répaglinide, l'inhibition de l'enzyme CYP3A par la clarithromycine peut entraîner une hypoglycémie lorsqu'ils sont utilisés de manière concomitante. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée.

Oméprazole

La clarithromycine (500 mg toutes les 8 heures) a été administrée en association avec de l’oméprazole (40 mg par jour) à des sujets adultes sains. Les concentrations plasmatiques de l’oméprazole à l’état d’équilibre ont augmenté (augmentation de la Cmax, de l’ASC₀₋₂₄ et du t1/2 de respectivement 30 %, 89 % et 34 %) en cas d'administration concomitante de clarithromycine. La valeur moyenne du pH gastrique sur 24 heures était de 5,2 en cas d'administration d’oméprazole seul et de 5,7 en cas d'administration concomitante avec la clarithromycine.

Sildénafil, tadalafil et vardénafil

Chacun de ces inhibiteurs de la phosphodiestérase sont en partie métabolisés par le CYP3A et celui-ci peut être inhibé par la clarithromycine pendant une administration concomitante. L'administration concomitante de la clarithromycine avec le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil peut augmenter l'exposition à ces inhibiteurs de phosphodiestérase. Il faudra envisager une diminution des dosages de sildénafil, tadalafil et vardénafil lors d'une association avec la clarithromycine.

Théophylline, carbamazépine

Les résultats des études cliniques indiquent que les taux circulants de théophylline ou de carbamazépine augmentent légèrement mais de manière statistiquement significative (p ≤ 0,05) en cas d'administration concomitante avec la clarithromycine. Une diminution éventuelle de la posologie doit être envisagée.

Anticoagulants oraux (par exemple warfarine, acénocoumarol)

Dans des cas exceptionnels, chez des patients recevant la clarithromycine en association avec des anticoagulants oraux, une augmentation des effets pharmacologiques voire une toxicité des anticoagulants est survenue. Une surveillance étroite de l’INR (International Normalized Ratio) ou du temps de prothrombine doit être effectuée chez les patients recevant simultanément de la clarithromycine et des anticoagulants oraux.

Toltérodine

Le métabolisme principal de toltérodine se fait par le biais de l'isoforme de 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6). Cependant, une partie de la population est déficiente en CYP2D6 et la voie métabolique décrite pour ces patients est via le CYP3A. Dans ce sous-groupe, l’inhibition du CYP3A conduit à des concentrations plasmatiques significativement augmentées de toltérodine. Une réduction de la posologie de toltérodine peut s’avérer nécessaire en présence d’inhibiteurs du CYP3A tels que la clarithromycine chez les métaboliseurs faibles par CYP2D6.

Triazolobenzodiazépines (par exemple alprazolam, midazolam, triazolam)

L'administration concomitante du midazolam et des comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) augmente l'aire sous la courbe (ASC) du midazolam d'un facteur 2,7 par voie intraveineuse et d'un facteur 7 par voie orale. L'association de midazolam et de clarithromycine est donc déconseillée par voie orale. Afin d'ajuster la posologie du midazolam, une surveillance attentive du patient est conseillée si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association à la clarithromycine. La même précaution est conseillée pendant une association à d'autres benzodiazépines surtout ceux métabolisés par l'enzyme CYP3A, y compris le triazolam et l'alprazolam.

Pour les benzodiazépines dont l'élimination ne dépend pas du CYP3A (témazépam, nitrazépam, lorazépam), une interaction cliniquement importante avec la clarithromycine est peu probable.

Après la commercialisation de la clarithromycine, des cas d’interactions médicamenteuses et des effets sur le système nerveux central (SNC) (par exemple une somnolence et une confusion) ont été rapportés en cas d'utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est recommandé de surveiller les patients afin de vérifier si les effets pharmacologiques sur le SNC n’augmentent pas.

Aucune donnée humaine in vivo n'est disponible décrivant une interaction entre la clarithromycine et les médicaments suivants : aprépitant, élétriptan, halofantrine et ziprasidone. Cependant, étant donné que les données in vitro indiquent que ces médicaments sont des substrats du CYP3A, il convient d'être prudent en cas de co-administration avec la clarithromycine. L'élétriptan ne doit pas être co-administré avec des inhibiteurs du CYP3A, tels que la clarithromycine.

Des rapports spontanés et des publications ont révélé des interactions entre les inhibiteurs du CYP3A, y compris la clarithromycine, avec la ciclosporine, le tacrolimus, la méthylprednisolone la vinblastine et le cilostazol.

Autres interactions médicamenteuses

Aminosides

Il convient d’être prudent en cas d’administration concomitante de clarithromycine avec d’autres médicaments ototoxiques, en particulier les aminosides (voir rubrique 4.4).

Colchicine

La colchicine est à la fois un substrat du CYP3A et du transporteur d'efflux de la P-glycoprotéine (Pgp). La clarithromycine et d'autres macrolides sont des inhibiteurs connus du CYP3A et de la Pgp. Lorsque la clarithromycine et la colchicine sont administrées ensemble, l'inhibition de la Pgp et/ou du CYP3A par la clarithromycine peut entraîner une exposition accrue à la colchicine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Digoxine

La digoxine est un substrat du transporteur d'efflux de la P-glycoprotéine (Pgp). Etant donné que la clarithromycine est un inhibiteur connu de la Pgp, son inhibition peut entraîner une augmentation de l'exposition à la digoxine en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de digoxine. Après la commercialisation du médicament, une augmentation des concentrations sériques de digoxine a également été rapportée chez des patients ayant reçu simultanément de la clarithromycine et de la digoxine. Certains patients ont présenté des signes cliniques compatibles avec une toxicité de la digoxine, y compris des troubles du rythme cardiaque potentiellement fatals. Les concentrations sériques de digoxine doivent être attentivement surveillées en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de digoxine.

Zidovudine

Une administration orale et simultanée de la clarithromycine et de la zidovudine chez des patients adultes infectés par le VIH peut entraîner une diminution des concentrations de zidovudine à l'état d'équilibre. Du fait que la clarithromycine semble interférer avec l’absorption de zidovudine en cas d’administration concomitante par voie orale, cette interaction peut être évitée en grande partie en respectant un intervalle d’au moins de 4 heures entre la prise de clarithromycine et la prise de zidovudine. Cette interaction ne semble pas se produire chez les patients pédiatriques VIH-positifs ayant pris simultanément une suspension de clarithromycine et de la zidovudine ou de la didéoxyinosine. Cette interaction n’est pas envisagée en cas d'administration de clarithromycine en perfusion intraveineuse.

Phénytoïne et valproate

Des rapports spontanés ou des publications ont révélé des interactions entre les inhibiteurs du CYP3A, y compris la clarithromycine, avec des médicaments non-connus comme étant métabolisés par le CYP3A (y compris la phénytoïne et le valproate). Une détermination des taux sériques de ces médicaments est donc recommandée en cas d'administration concomitante de clarithromycine. Une augmentation des concentrations a été rapportée.

L’administration concomitante de clarithromycine et de lomitapide est contre-indiquée en raison de la possibilité d’augmentation importante des transaminases (voir rubrique 4.3).

Hydroxychloroquine et chloroquine

La clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant ces médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT en raison du potentiel d’induction d’arythmie cardiaque et d’événements indésirables cardiovasculaires graves.

Interactions pharmacocinétiques bidirectionnelles

Atazanavir

La clarithromycine et l'atazanavir sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, avec une mise en évidence d'une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. Une co-administration de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et d'atazanavir (400 mg une fois par jour) a doublé l'exposition à la clarithromycine et une diminution de 70 % de l'exposition à la 14-OH-clarithromycine avec une augmentation de 28 % de l'ASC de l'atazanavir.

Compte tenu de la large marge thérapeutique de la clarithromycine, il n'est pas nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 mL/min), la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 %.

Chez les patients pour lesquels la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 75 % en utilisant une formulation de clarithromycine appropriée.

Des doses de clarithromycine supérieures à 1 000 mg par jour ne doivent pas être co-administrées avec des inhibiteurs de protéase.

Inhibiteurs calciques

Il est conseillé d’être prudent en cas d’administration concomitante de clarithromycine et d’inhibiteur calcique métabolisé par CYP3A4 (par exemple vérapamil, amlodipine, diltiazem) à cause d’un risque d’hypotension. Les concentrations plasmatiques en clarithromycine, aussi bien que celles des inhibiteurs calciques peuvent augmenter en cas de co-administration. Hypotension, bradyarythmie et acidose lactique ont été observées chez des patients prenant de la clarithromycine et du vérapamil simultanément.

Itraconazole

La clarithromycine et l'itraconazole sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A conduisant à une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. La clarithromycine peut augmenter les taux plasmatiques de l'itraconazole et d'autre part l'itraconazole peut également augmenter les taux plasmatiques de clarithromycine. Les patients prenant de l'itraconazole et de la clarithromycine conjointement devront être étroitement surveillés en cas d'apparition de signes ou de symptômes suggérant une augmentation ou une prolongation de l'effet pharmacologique.

Saquinavir

La clarithromycine et le saquinavir sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A avec une mise en évidence d'une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. Chez douze volontaires sains, une administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir (capsule molle de gélatine, 1200 mg trois fois par jour) a conduit à des valeurs de 177 % et 187 % plus élevées pour l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre et pour la concentration maximale (Cmax) du saquinavir comparativement au saquinavir seul. Dans cette association, les valeurs de l'ASC et de la Cmax pour la clarithromycine étaient d'environ 40 % plus élevées comparativement à la clarithromycine seule. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’administration concomitante des deux substances actives pour un temps donnée à des doses/formulations étudiées. Les données pharmacocinétiques constatées dans les études effectuées avec la forme capsule molle de gélatine pour le saquinavir ne pourraient pas être représentatives de celles observées avec les gélules de gélatine. Les données pharmacocinétiques constatées dans les études effectuées avec le saquinavir seul ne pourraient pas être représentatives de celles observées lors d'une bithérapie saquinavir/ritonavir. Il est nécessaire de tenir compte des effets potentiels du ritonavir sur la clarithromycine pendant une administration concomitante du saquinavir avec le ritonavir.