CLOZAPINE EG LABO 100 mg, comprimé sécable

CI Associations contre-indiquées 3

• Les médicaments connus pour avoir un potentiel élevé de dépression de la moelle osseuse ne doivent pas être utilisés en association avec la clozapine (voir rubrique 4.3).

  Les antipsychotiques retard à action prolongée (qui ont un potentiel myélodépresseur) ne doivent pas être utilisés en même temps que la clozapine car il n'est pas possible de les éliminer rapidement de l'organisme si la situation clinique le nécessite, par exemple en cas de neutropénie (voir rubrique 4.3).

  La prise d'alcool est déconseillée car il peut potentialiser l'effet sédatif de la clozapine.

• + Précautions d'emploi, y compris ajustements posologiques

  La clozapine peut augmenter les effets centraux des médicaments dépresseurs du SNC tels que les narcotiques, les antihistaminiques et les benzodiazépines. Une prudence particulière est conseillée lors de l’instauration du traitement chez les patients recevant une benzodiazépine ou tout autre agent psychotrope. Ces patients peuvent présenter un risque accru de collapsus circulatoire, qui, dans de rares cas, peut se révéler sévère et conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Il n'est pas clairement établi si un collapsus cardiaque ou respiratoire peut être prévenu par un ajustement posologique.

  En raison de la possibilité d'effets additifs, la prudence s'impose en cas d'administration concomitante de substances ayant des effets anticholinergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires.

  Du fait de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, la clozapine peut diminuer l'effet vasopresseur de la norépinéphrine ou d'autres agents à action alpha-adrénergique prédominante, et antagoniser l'effet hypertenseur de l'épinéphrine.

  L'administration concomitante de substances connues pour inhiber l'activité de certains isoenzymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentrations plasmatiques de la clozapine et nécessiter une réduction posologique de la clozapine afin d’éviter la survenue d'effets indésirables. Cela est plus important pour les inhibiteurs du CYP1A2 tels que la caféine (voir ci-dessous), la pérazine et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et, à moindre degré, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP2D6 et, par conséquent, des interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables.

  De même, des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP3A4 tels que les antifongiques azolés, la cimétidine, l'érythromycine et les inhibiteurs des protéases sont peu probables bien que quelques cas aient été rapportés. Les contraceptifs hormonaux (y compris les associations d’œstrogène et de progestérone ou la progestérone seule) sont des inhibiteurs du CYP1A2, du CYP3A4 et du CYP2C19. Par conséquent, un ajustement posologique de la clozapine selon le besoin médical individuel peut être requis lors de l’instauration ou de l’arrêt des contraceptifs hormonaux. Etant donné que les concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent en cas de prise de caféine et baissent d'environ 50 % au bout de 5 jours d'abstinence de caféine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de la clozapine lorsque le patient modifie sa consommation habituelle de caféine.

  En cas de sevrage tabagique brutal, les concentrations plasmatiques de clozapine peuvent augmenter, entraînant alors une augmentation des effets indésirables.

  Des cas d’interaction médicamenteuse entre le citalopram et la clozapine ont été rapportés, ce qui peut augmenter le risque d’événements indésirables associés à la clozapine. La nature de cette interaction n’a pas été totalement explicitée.

  L'administration simultanée de substances connues pour induire les enzymes du cytochrome P450 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la clozapine et réduire ainsi son efficacité. Les substances connues pour induire l'activité des enzymes du cytochrome P450 et dont les interactions avec la clozapine ont été rapportées comprennent, par exemple, la carbamazépine (ne devant pas être utilisée de façon concomitante avec la clozapine du fait de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine. Les inducteurs du CYP1A2 connus tels que l’oméprazole, peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de clozapine. Une réduction potentielle de l’efficacité de la clozapine doit être prise en considération lors de l’administration simultanée avec ces substances.

• + Autre

  L’utilisation concomitante de lithium ou d'autres produits agissant sur le SNC peut accroître le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

  Des cas rares, mais graves, de crises épileptiques ont été rapportés, dont certains sont apparus chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de délire observés après la co-administration de clozapine et d'acide valproïque. Ces effets peuvent être imputables à une interaction pharmacodynamique, dont le mécanisme n'a pas été déterminé.

  Le traitement concomitant par clozapine et acide valproïque peut augmenter le risque de neutropénie et de myocardite induite par la clozapine. Si l’utilisation concomitante de clozapine et d’acide valproïque est nécessaire, une surveillance minutieuse doit impérativement être instaurée

  La prudence est conseillée chez les patients traités de manière concomitante par d'autres substances susceptibles d'inhiber ou d'induire les isoenzymes du cytochrome P450. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative entre la clozapine et les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines ou les antiarythmiques de type IC, connus pour se lier au cytochrome P4502D6, n'a été observée.

  Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l’intervalle QT ou un trouble électrolytique.

  Un récapitulatif des interactions médicamenteuses considérées comme les plus importantes avec la clozapine est présenté dans le tableau 4 ci-dessous. La liste n'est pas exhaustive.

  Tableau 4 : Référence aux interactions médicamenteuses les plus fréquentes avec la clozapine

  Médicament	Interactions	Commentaires
  Dépresseurs de la moelle osseuse (par exemple, carbamazépine, chloramphénicol), sulfonamides (par exemple, co-trimoxazole), analgésiques pyrazolés (par exemple, phénylbutazone), pénicillamine, agents cytotoxiques et antipsychotiques retard à action prolongée injectables	L'interaction augmente le risque et/ou la sévérité de la dépression de la moelle osseuse.	La clozapine ne doit pas être utilisée de façon concomitante avec d'autres agents ayant un potentiel dépresseur de la moelle osseuse bien connu (voir rubrique 4.3)
  Benzodiazépines	L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de collapsus circulatoire, pouvant entraîner un arrêt cardiaque et/ou respiratoire.	Bien que la survenue soit rare, la prudence est de mise lors de l’utilisation simultanée de ces médicaments. Les rapports suggèrent que la dépression respiratoire et le collapsus sont plus susceptibles de survenir au début de cette association ou quand la clozapine est ajoutée à un traitement par benzodiazépine établi.
  Anticholinergiques	La clozapine potentialise l'action de ces médicaments par une activité anticholinergique supplémentaire.	Surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables anticholinergiques ; par exemple, constipation, en particulier lorsqu’ils sont utilisés pour corriger une sialorrhée.
  Antihypertenseurs	La clozapine peut potentialiser les effets hypotenseurs de ces médicaments en raison de ses effets antagonistes sympathomimétiques.	La prudence est de mise lors de l'association de la clozapine avec les agents antihypertenseurs. Les patients doivent être avertis du risque d'hypotension, notamment durant la période initiale de progression posologique.
  Alcool, IMAO, dépresseurs du SNC, y compris narcotiques et benzodiazépines	Renforcement des effets centraux. Dépression additionnelle du SNC et interférence avec les performances cognitives et motrices lors de l'utilisation simultanée de ces médicaments.	La prudence est de mise lorsque la clozapine est utilisée de façon concomitante avec d'autres agents agissant sur le SNC. Avertir les patients de possibles effets sédatifs additionnels et les mettre en garde de ne pas conduire ou utiliser des machines.
  Substances à forte liaison protéique (par exemple, warfarine et digoxine)	La clozapine peut augmenter la concentration plasmatique de ces substances du fait de leur déplacement à partir des protéines plasmatiques	Les patients doivent être surveillés à la recherche de la survenue d'effets indésirables liés à ces substances et, si nécessaire, la posologie de la substance à forte liaison protéique doit être ajustée.
  Phénytoïne	L'association de la phénytoïne à un traitement par clozapine peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la clozapine.	Si la phénytoïne doit être utilisée, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche d'une aggravation ou d'une récidive des symptômes psychotiques.
  Lithium	L’utilisation concomitante peut augmenter le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).	Effectuer une surveillance à la recherche de signes et de symptômes de SMN
  Substances inductrices du CYP1A2 (par exemple, oméprazole)	L’utilisation concomitante peut diminuer les concentrations de la clozapine.	Le potentiel de réduction de l'efficacité de la clozapine doit être pris en compte.
  Substances inhibitrices du CYP1A2 ; par exemple, fluvoxamine, caféine, ciprofloxacine, pérazine ou contraceptifs hormonaux (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19)	L’utilisation concomitante peut augmenter les concentrations de la clozapine	Possibilité d'augmentation des effets indésirables. La prudence est également requise lors de l’arrêt de traitements concomitants inhibiteurs du CYP1A2 ou du CYP3A4 étant donné la possible diminution des concentrations de clozapine. L’effet de l’inhibition du CYP2C19 peut être minime.