CLOZAPINE TEVA 25 mg, comprimé sécable

CI Associations contre-indiquées 4

• Les substances connues pour leur potentiel considérable à inhiber la fonction médullaire ne doivent pas être prises simultanément avec CLOZAPINE TEVA (voir rubrique 4.3).

  Les antipsychotiques à effet retard (qui ont un potentiel myélosuppresseur) ne doivent pas être administrés en même temps que CLOZAPINE TEVA, car il n’est pas possible de les éliminer rapidement de l’organisme si la situation clinique le nécessitait, par exemple en cas de neutropénie (voir rubrique 4.3).

  La consommation d’alcool doit être évitée pendant le traitement par clozapine, car il peut potentialiser l’effet sédatif.

• + Précautions incluant un ajustement posologique

  La clozapine peut augmenter les effets centraux des médicaments dépresseurs du système nerveux central tels que les narcotiques, les antihistaminiques et les benzodiazépines. La prudence est de mise lorsqu’on instaure le traitement par clozapine chez des patients qui reçoivent une benzodiazépine ou tout autre psychotrope. Ces patients pourraient présenter un risque accru de collapsus circulatoire pouvant, dans de rares cas, être profond et entraîner un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. On ignore si un ajustement posologique contribue à éviter un collapsus cardiaque ou respiratoire.

  En raison de la possibilité d’effets additifs, la prudence est indispensable lors de l’administration concomitante de substances exerçant des effets anticholinergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires.

  En raison de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, la clozapine est susceptible de modérer l’effet hypertenseur de la norépinéphrine ou d’autres agents essentiellement alpha-adrénergiques, et d’inverser l’effet hypertenseur de l’épinéphrine.

  L'administration concomitante de substances connues pour inhiber l'activité de certains isozymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentrations plasmatiques de la clozapine et nécessiter une réduction posologique de la clozapine afin d’éviter la survenue d'effets indésirables. Cela est plus important pour les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la caféine (voir ci-dessous), la pérazine et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, tels que la fluvoxamine.

  Certains des autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et à moindre degré, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP 2D6 et, par conséquent, des interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables. De même, des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antifongiques azolés, la cimétidine, l'érythromycine et les inhibiteurs des protéases sont peu probables bien que quelques cas aient été rapportés. Les contraceptifs hormonaux (y compris les associations d’œstrogène et de progestérone ou la progestérone seule) sont des inhibiteurs des CYP 1A2, CYP 3A4 et CYP 2C19. Par conséquent, un ajustement de la posologie de clozapine selon le besoin médical individuel peut être requis lors de l’instauration ou de l’arrêt des contraceptifs hormonaux. Comme les concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent en cas de prise de caféine et baissent d'environ 50 % au bout de 5 jours d'abstinence de caféine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de la clozapine lorsque le patient modifie sa consommation habituelle de caféine. En cas d’arrêt brutal du tabac, les concentrations plasmatiques de clozapine peuvent augmenter, entraînant alors une augmentation des effets indésirables.

  Il a été rapporté des cas d’interaction médicamenteuse entre le citalopram et la clozapine pouvant augmenter le risque d’événements indésirables associés à la clozapine. La nature de cette interaction n’a pas été totalement explicitée.

  L'administration simultanée de substances connues pour induire les isozymes du cytochrome P450 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la clozapine et réduire ainsi son efficacité. Les substances connues pour induire l'activité des enzymes du cytochrome P450 et dont les interactions avec la clozapine ont été rapportées comprennent, par exemple, la carbamazépine (ne devant pas être associée avec la clozapine du fait de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine. Les médicaments connus comme inducteurs du CYP1A2, tels que l’oméprazole, peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de la clozapine. Une réduction potentielle de l’efficacité de la clozapine devra être considérée lors de l’administration simultanée avec ces substances.

• + Autres

  L’utilisation concomitante de lithium ou d'autres produits agissant sur le SNC peut accroître le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

  Des cas rares, mais graves, de convulsions, dont certaines sont apparues chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de délire observés après la co-administration de clozapine et d'acide valproïque, ont été signalés. Ces effets sont peut-être imputables à une interaction pharmacodynamique, dont le mécanisme n'a pas encore été déterminé.

  Le traitement concomitant par clozapine et acide valproïque peut augmenter le risque de neutropénie et de myocardite induite par la clozapine. Si l’utilisation concomitante de clozapine et d’acide valproïque est nécessaire, une surveillance minutieuse doit impérativement être instaurée.

  La prudence est conseillée chez les patients traités de manière concomitante par d'autres substances susceptibles d'inhiber ou d'induire les isozymes du cytochrome P450. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative entre la clozapine et les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines ou les antiarythmiques de type IC, qui sont connus pour se lier à l'isozyme 2D6 du cytochrome P450, n'a été observée.

  Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l’intervalle QTc ou un trouble électrolytique.

  Un aperçu des interactions médicamenteuses les plus importantes avec la clozapine est présenté dans le tableau 4 ci-dessous. La liste n'est pas exhaustive.

• + Tableau 4 : Les interactions médicamenteuses les plus courantes avec la clozapine

  Médicament	Interactions	Commentaires
  Myélosuppresseurs (par exemple, carbamazépine, chloramphénicol), sulfamides (par exemple, cotrimoxazole), analgésiques pyrazolés (par exemple, phénylbutazone), pénicillamine, agents cytotoxiques et antipsychotiques retards injectables	L'interaction augmente le risque et/ou la sévérité de la dépression de la moelle osseuse.	La clozapine ne doit pas être utilisée de façon concomitante avec d'autres agents ayant un potentiel dépresseur de la moelle osseuse bien connu (voir rubrique 4.3).
  Benzodiazépines	L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de collapsus circulatoire qui peut conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire.	Bien que la survenue soit rare, la prudence est requise lors de l’utilisation simultanée de ces médicaments. Les rapports suggèrent que la dépression respiratoire et le collapsus sont plus susceptibles de survenir au début de cette association ou quand la clozapine est ajoutée à un traitement par benzodiazépine déjà établi.
  Anticholinergiques	La clozapine potentialise l'action de ces médicaments par une activité anticholinergique supplémentaire.	Surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables anti-cholinergiques, par exemple constipation, particulièrement lorsqu’ils sont utilisés pour corriger une hypersalivation.
  Antihypertenseurs	La clozapine peut potentialiser les effets hypotenseurs de ces médicaments en raison de ses effets antagonistes sympathomimétiques.	La prudence est conseillée si la clozapine est utilisée en même temps que des agents antihypertenseurs. Les patients doivent être informés du risque d’hypotension, principalement durant la période de titrage initial.
  Alcool, IMAOs, dépresseurs du SNC, y compris les narcotiques et les benzodiazépines	Renforcement des effets centraux. Dépression additionnelle du SNC et interférence des prestations cognitives et motrices en cas d’utilisation concomitante avec ces substances.	La prudence est conseillée si la clozapine s’utilise en même temps que d’autres substances agissant sur le SNC. Informer les patients des possibles effets sédatifs additifs et les mettre en garde de ne pas conduire des véhicules ou utiliser des machines.
  Substances à forte liaison protéique (par exemple, warfarine et digoxine)	La clozapine peut augmenter la concentration plasmatique de ces substances en raison d’un déplacement des protéines plasmatiques.	Les patients doivent être surveillés à la recherche de l’apparition d’effets indésirables associés à ces substances, et la posologie de la substance à forte liaison protéique doit être ajustée si nécessaire.
  Phénytoïne	L’ajout de phénytoïne à un schéma impliquant la clozapine peut engendrer une baisse des concentrations plasmatiques de clozapine.	Si la phénytoïne doit être utilisée, le patient doit être étroitement surveillé en vue de détecter toute aggravation ou récurrence des symptômes psychotiques.
  Lithium	L’utilisation concomitante peut augmenter le risque de développer un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).	Observer tout signe ou symptôme de SMN.
  Substances induisant le CYP1A2 (par exemple, oméprazole)	L’utilisation concomitante pourrait faire baisser les concentrations de clozapine.	Il faut envisager la possibilité d’une diminution de l’efficacité de la clozapine.
  Substances inhibant le CYP1A2, par exemple fluvoxamine, caféine, ciprofloxacine, pérazine ou contraceptifs hormonaux (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19)	L’utilisation concomitante pourrait accroître les concentrations de clozapine.	Possibilité d'augmentation des effets indésirables. La prudence est également requise lors de l’arrêt de médicaments concomitants qui inhibent le CYP1A2 ou le CYP3A4 parce qu’il pourrait y avoir une diminution des concentrations de clozapine. L’effet de l’inhibition du CYP2C19 pourra être minime.