CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 1000 mg/2 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

Le cyclophosphamide est inactif, mais il est métabolisé dans le foie, essentiellement par les CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 et 3A4, en deux métabolites actifs.

La co-administration ou l’administration séquentielle planifiée d’autres substances ou traitements avec le cyclophosphamide pouvant accroître la probabilité d’effets toxiques ou leur sévérité (par le biais d’interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) nécessitent une évaluation individuelle soigneuse du bénéfice attendu et des risques.

Chez les patients recevant de telles associations, une surveillance étroite est requise afin de détecter tout signe de toxicité et de permettre une intervention en temps opportun. Chez les patients traités par cyclophosphamide et par des agents qui réduisent son activation, la réduction potentielle de l’efficacité thérapeutique doit être surveillée pour adapter la dose si nécessaire.

Interactions ayant une incidence négative sur la pharmacocinétique du cyclophosphamide et de ses métabolites

• L’activation réduite du cyclophosphamide peut diminuer l’efficacité du traitement par cyclophosphamide. Les substances qui retardent l’activation du cyclophosphamide incluent :

• aprépitant,

• bupropion,

• busulfan : une diminution de l’élimination du cyclophosphamide et une prolongation de la demi-vie ont été rapportées chez des patients ayant reçu du cyclophosphamide à dose élevée moins de 24 heures après le busulfan à dose élevée. Une incidence accrue des maladies veino-occlusives hépatiques et de la mucosite a été décrite avec l’administration concomitante (voir rubriques 4.2 et 4.4),

• ciprofloxacine : lorsqu’elle est administrée avant le traitement par cyclophosphamide (pour le conditionnement avant une greffe de moelle osseuse), la ciprofloxacine peut provoquer une régression de la maladie sous-jacente,

• chloramphénicol,

• Antimycotiques azolés (Fluconazole, Itraconazole): les antimycotiques azolés sont connus pour inhiber les enzymes du cytochrome P450. Des quantités accrues de produits de dégradation toxiques du cyclophosphamide ont été rapportées en association avec l'itraconazole.

• névirapine et ritonavir. La coadministration avec des inhibiteurs du CYP2B6 Et du CYP3A4 peut diminuer l’efficacité du cyclophosphamide,

• prasugrel,

• sulfamides, par exemple sulfadiazine, sulfaméthoxazole et sulfapyridine,

• thiotépa : une puissante inhibition de la bioactivation du cyclophosphamide par le thiotépa dans les chimiothérapies à haute dose a été observée lorsque le thiotépa était administré 1 heure avant le cyclophosphamide,

• ondansétron : une interaction pharmacocinétique a été décrite entre l’ondansétron et le cyclophosphamide à haute dose, entraînant une réduction de l’ASC du cyclophosphamide,

• pamplemousse (fruit ou jus), rifampicine et millepertuis. La co-administration avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer l’efficacité ou augmenter la toxicité du cyclophosphamide.

• Une augmentation de la concentration des métabolites cytotoxiques peut avoir lieu avec :

• allopurinol : une augmentation de la suppression médullaire a été rapportée,

• azathioprine : risque accru d’hépatotoxicité (nécrose hépatique),

• hydrate de chloral,

• cimétidine,

• disulfiram,

• glycéraldéhyde,

• inhibiteurs de protéase : l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de protéase peut accroître la concentration des métabolites cytotoxiques. L’utilisation de traitements à base d’inhibiteurs de protéase a été associée à une incidence supérieure des infections et des neutropénies chez les patients recevant du cyclophosphamide, de la doxorubicine et de l’étoposide (CDE) comparativement à un protocole à base d’INNTI. Une incidence accrue de la mucosite est décrite en cas de traitement associé par cyclophosphamide (CDE) et saquinavir,

• inducteurs des enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques humaines (par exemple, enzymes du cytochrome P450) : le potentiel d’induction des enzyme microsomales hépatiques et extra-hépatiques doit être pris en compte en cas de traitement antérieur ou concomitant par des substances connues pour induire une activité accrue de telles enzymes, comme la rifampine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis, les benzodiazépines et les corticoïdes,

• dabrafénib.

Interactions pharmacodynamiques et interactions de mécanisme inconnu ayant une incidence sur l’utilisation du cyclophosphamide

L’utilisation combinée ou séquentielle de cyclophosphamide et d’autres agents ayant des toxicités similaires peut provoquer des effets toxiques combinés (accrus).

• Une augmentation de l’hématotoxicité et/ou de l’immunosuppression peut résulter d’un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :

• inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine : les IEC peuvent provoquer une leucopénie,

• natalizumab,

• paclitaxel : une hématotoxicité accrue a été rapportée lorsque le cyclophosphamide était administré après la perfusion de paclitaxel,

• diurétiques thiazidiques (par exemple, l’hydrochlorothiazide) : une augmentation de la suppression de la moelle osseuse a été signalée,

• zidovudine,

• clozapine.

• Une augmentation de la cardiotoxicité peut résulter d’un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :

• anthracyclines,

• mitomycine,

• cytarabine,

• pentostatine,

• radiothérapie de la région cardiaque ou irradiation totale du corps en association avec des doses élevées de cyclophosphamide,

• trastuzumab.

• Une augmentation de la toxicité pulmonaire peut résulter d’un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :

• amiodarone,

• G-CSF, GM-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages) : les rapports suggèrent un risque accru de toxicité pulmonaire chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique incluant le cyclophosphamide et le G-CSF ou GMCSF.

• Une augmentation de la néphrotoxicité peut résulter d’un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :

• amphotéricine B,

• indométacine : une intoxication hydrique aiguë a été décrite avec l’utilisation concomitante d’indométacine.

Autres interactions

• Alcool

Une activité antitumorale réduite a été observée chez des animaux porteurs d’une tumeur en cas de consommation simultanée d’éthanol (alcool) et de cyclophosphamide oral à faible dose. Chez certains patients, l’alcool peut accroître les vomissements et les nausées induits par le cyclophosphamide.

• Étanercept

Chez les patients présentant une granulomatose de Wegener, l’ajout d’étanercept au traitement standard, incluant le cyclophosphamide, a été associé à une incidence plus élevée des cancers solides non cutanés.

• Métronidazole

Une encéphalopathie aiguë a été rapportée chez un patient recevant du cyclophosphamide et du métronidazole. Le lien de causalité n’est pas clair.

Dans une étude animale, l’association de cyclophosphamide avec le métronidazole a été associée à une augmentation de la toxicité du cyclophosphamide.

• Tamoxifène

L’utilisation concomitante de tamoxifène et d’une chimiothérapie peut accroître le risque de complications thromboemboliques.

Interactions influant sur la pharmacocinétique et/ou l’action d’autres médicaments

• Bupropion

Le métabolisme du cyclophosphamide par le CYP2B6 peut inhiber le métabolisme du bupropion.

• Coumarines

Une augmentation et une diminution des effets de la warfarine ont été rapportées chez des patients recevant de la warfarine et du cyclophosphamide.

• Ciclosporine

Des concentrations sériques plus faibles de ciclosporine ont été observées chez des patients recevant une combinaison de cyclophosphamide et de ciclosporine par rapport à des patients recevant uniquement de la ciclosporine. Cette interaction peut avoir pour conséquence une augmentation de l’incidence de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD : Graft Versus Host Disease).

• Myorelaxants dépolarisants

Le traitement par cyclophosphamide provoque une inhibition marquée et persistante de l’activité de la cholinestérase. Une apnée prolongée peut survenir avec les myorelaxants dépolarisants administrés simultanément (par exemple : succinylcholine, suxaméthonium), résultant d’une diminution du taux de pseudocholinestérase. Si un patient est traité par cyclophosphamide dans les 10 jours précédant une anesthésie générale, l’anesthésiste doit en être informé.

• Digoxine, β-acétyldigoxine

Une altération de l’absorption des comprimés de digoxine et de β-acétyldigoxine a été rapportée lors d’un traitement cytotoxique concomitant.

• Vaccins

On peut s’attendre à ce que les effets immunosuppresseurs du cyclophosphamide réduisent la réponse à la vaccination. L’utilisation de vaccins vivants peut conduire à une infection induite par les vaccins.

• Vérapamil

Une altération de l’absorption intestinale du vérapamil administré par voie orale a été rapportée.

• Sulfamides

Une chute des taux sanguins de sucre est possible en cas d’utilisation simultanée de cyclophosphamide et de sulfamides.