EPITOMAX 15 mg, gélule

Effets d’EPITOMAX sur d’autres médicaments antiépileptiques

L’adjonction d’EPITOMAX à d’autres MAE (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone) n’a pas d’effet sur leurs concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre, sauf chez certains patients, chez qui l’adjonction d’EPITOMAX à la phénytoïne peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Cela est probablement dû à l’inhibition d’un isoforme enzymatique polymorphe spécifique (CYP2C19). Par conséquent, chez tout patient présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité, il convient de contrôler les concentrations de phénytoïne.

Une étude d’interaction pharmacocinétique chez des patients épileptiques montre que l’adjonction de topiramate à la lamotrigine n’a pas d’effet sur les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de la lamotrigine pour des doses de topiramate comprises entre 100 et 400 mg/jour. De plus, il n’a pas été observé de modification des concentrations plasmatiques de topiramate pendant ou après l’arrêt de la lamotrigine (dose moyenne 327 mg/jour).

Le topiramate inhibe l’enzyme CYP2C19 et peut interférer avec d’autres substances métabolisées par cette enzyme (par exemple diazépam, imipramine, moclobémide, proguanil, oméprazole).

Effets d’autres médicaments antiépileptiques sur EPITOMAX

La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentrations plasmatiques d’EPITOMAX. L’adjonction ou le retrait de la phénytoïne ou de la carbamazépine à un traitement par EPITOMAX peut nécessiter une adaptation des doses de ce dernier. La réponse clinique doit guider l’adaptation posologique. L’adjonction ou le retrait de l’acide valproïque n’entraîne pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques d’EPITOMAX et, par conséquent, ne requiert pas d’adaptation posologique de la dose de topiramate. Les résultats de ces interactions sont résumés ci-dessous :

Autres interactions médicamenteuses

• Digoxine

Dans une étude clinique à dose unique, l’aire sous courbe (ASC) des concentrations plasmatiques de digoxine a diminué de 12 % lors de l’administration concomitante d’EPITOMAX. La signification clinique de cette observation n’a pas été établie. Lorsqu’EPITOMAX est introduit ou arrêté chez des patients traités par la digoxine, une attention particulière doit être apportée à la surveillance des concentrations sériques de digoxine.

• Dépresseurs du système nerveux central

L’administration concomitante d’EPITOMAX et d’alcool ou d’autres agents dépresseurs du système nerveux central (SNC) n’a pas été étudiée au cours d’essais cliniques. Il est recommandé de ne pas administrer EPITOMAX concomitamment à de l’alcool ou à d’autres agents dépresseurs du SNC.

• Millepertuis (Hypericum perforatum)

Un risque de diminution des concentrations plasmatiques aboutissant à une perte d’efficacité peut être observé lors de la co-administration de millepertuis et de topiramate. Il n'y a pas eu d’étude clinique évaluant cette interaction potentielle.

• Contraceptifs hormonaux systémiques

Dans une étude d’interaction pharmacocinétique chez des volontaires saines traitées de façon concomitante par contraceptif oral combiné contenant 1 mg de noréthistérone (NET) et 35 µg d’éthinylestradiol (EE), EPITOMAX administré en absence d’autres médicaments à des doses comprises entre 50 à 200 mg/jour n’a pas été associé à des modifications statistiquement significatives de l’exposition moyenne (ASC) de l’un ou l’autre composant du contraceptif oral. Dans une autre étude, l’exposition à l’EE était statistiquement diminuée aux doses de 200, 400, et 800 mg/jour (18 %, 21 %, et 30 %, respectivement) lors d’administration en association chez des patientes présentant une épilepsie traitée par l’acide valproïque. Dans les deux études, EPITOMAX (50-200 mg/jour chez les volontaires saines et 200-800 mg/jour chez les patientes présentant une épilepsie) n’a pas modifié l’exposition à la NET. Bien qu’il ait été observé une diminution dose-dépendante de l’exposition à l’EE à des doses comprises entre 200-800 mg/jour (chez les patientes présentant une épilepsie), il n’a pas été observé de diminution cliniquement significative de l’exposition à l’EE pour des doses comprises entre 50-200 mg/jour (chez les volontaires saines). L’importance clinique des changements observés n’est pas connue. La possibilité d’une diminution de l’efficacité contraceptive et d’une augmentation des saignements intercurrents doit être prise en compte chez les patientes prenant des contraceptifs hormonaux systémiques pendant leur traitement par EPITOMAX. Il doit être demandé aux patientes de signaler à leur médecin toute modification de leurs saignements au cours de leurs cycles menstruels. L’efficacité contraceptive peut être diminuée même en l’absence de saignements intercurrents. Il doit être conseillé aux femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux systémiques d’utiliser également une méthode barrière.

• Lithium

Chez des volontaires sains, une diminution (18 % de l’ASC) de l’exposition systémique au lithium a été observée au cours de l’administration concomitante de topiramate 200 mg/jour. Chez des patients présentant un trouble bipolaire, les paramètres pharmacocinétiques du lithium n’ont pas été modifiés au cours du traitement par topiramate aux doses de 200 mg/jour ; cependant, une augmentation de l’exposition systémique (26 % de l’ASC) a été observée après administration de topiramate à des doses allant jusqu’à 600 mg/jour. Un suivi des concentrations de lithium est nécessaire en cas d’administration concomitante avec le topiramate.

• Rispéridone

Des études d’interaction croisée réalisées à dose unique chez des volontaires sains et à doses répétées chez des patients présentant un trouble bipolaire ont donné des résultats similaires. Lors de l’administration concomitante de topiramate à doses croissantes de 100, 250 et 400 mg/jour, il a été observé une diminution de l’exposition systémique (de 16 % et 33 % de l’ASC à l’état d’équilibre aux doses de 250 et 400 mg/jour, respectivement) de la rispéridone (administrée à des doses allant de 1 à 6 mg/jour). Cependant, les différences dans l’ASC de la fraction active totale entre le traitement avec la rispéridone seule et en association avec le topiramate n’ont pas été statistiquement significatives. Des modifications minimes de la pharmacocinétique de la fraction active totale (rispéridone plus 9-hydroxyrispéridone) et une absence de modifications de la 9-hydroxyrispéridone ont été observées. Il n’a pas été observé de modifications significatives de l’exposition systémique à la fraction active totale ou du topiramate. Lorsque le topiramate a été ajouté à un traitement par rispéridone (1 à 6 mg/jour), des évènements indésirables ont été rapportés plus fréquemment qu’avant l’introduction du topiramate (250 à 400 mg/jour) (90 % et 54 % respectivement).

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés après ajout de topiramate à un traitement par rispéridone ont été : somnolence (27 % versus 12 %), paresthésies (22 % versus 0 %) et nausées (18 % versus 9 % respectivement).

• Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Une étude d’interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’HCTZ (25 mg toutes les 24 h) et du topiramate (96 mg toutes les 12 h) administrés seuls et en association. Les résultats de cette étude indiquent que la Cmax du topiramate était augmentée de 27 % et l’ASC de 29 % lorsque l’HCTZ était administré avec le topiramate. La signification clinique de cette modification est inconnue. L’adjonction d’HCTZ à un traitement par le topiramate peut nécessiter une adaptation posologique de topiramate. La pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’HCTZ n’était pas significativement modifiée par l’administration concomitante de topiramate. Les résultats des tests de laboratoire montraient une diminution du potassium sérique après administration de topiramate ou d’HCTZ, qui était plus marquée lorsque l’HTCZ et le topiramate étaient administrés ensemble.

• Metformine

Une étude d’interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de la metformine et du topiramate lorsque la metformine était administrée seule et lorsque la metformine et le topiramate étaient administrés concomitamment. Les résultats de cette étude ont montré que la Cmax moyenne de la metformine et l’ASC0-12h moyenne augmentaient de 18 % et 25 %, respectivement, alors que le CL/F moyen diminuait de 20 % lorsque la metformine était co-administrée avec le topiramate. Le topiramate ne modifie pas le tmax de la metformine. La signification clinique de l’effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n’est pas explicitée. La clairance plasmatique orale du topiramate semble être diminuée après administration de metformine. L’importance de la modification de la clairance n’est pas connue. La signification clinique de l’effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n’est pas déterminée.

Lors de l’introduction ou du retrait d’EPITOMAX chez des patients traités par la metformine, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin d’assurer un contrôle adéquat du diabète.

• Pioglitazone

Une étude d’interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre du topiramate et de la pioglitazone administrés seuls et en association. Une diminution de 15 % de l’ASCt,ss de la pioglitazone sans modification de la Cmax,ss a été observée. Cette modification n’était pas statistiquement significative. De plus, une diminution de 13 % et 16 % de la Cmax,ss et de l’ASCt,ss respectivement, du métabolite actif hydroxylé a été observée ainsi qu’une diminution de 60 % de la Cmax,ss et de l’ASCt,ss du kéto-métabolite actif. La signification clinique de cette observation est inconnue. Lorsqu’EPITOMAX est ajouté à un traitement par la pioglitazone ou lorsque la pioglitazone est ajoutée à un traitement par EPITOMAX, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin d’assurer un contrôle adéquat du diabète.

• Glibenclamide

Une étude d’interaction croisée réalisée chez des patients présentant un diabète de type 2 a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre du glibenclamide (5 mg/jour) seul et associé au topiramate (150 mg/jour). Une diminution de 25 % de l’ASC₂₄ du glibenclamide a été observée lors de l’administration de topiramate. L’exposition systémique aux métabolites actifs, 4-trans-hydroxy-glibenclamide (M1) et 3-cis-hydroxyglibenclamide (M2), a également été diminuée de 13 % et 15 %, respectivement.

La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du topiramate n’est pas modifiée par l’administration concomitante de glibenclamide.

Lorsque le topiramate est ajouté à un traitement par le glibenclamide ou lorsque le glibenclamide est ajouté à un traitement par du topiramate, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin d’assurer un contrôle adéquat du diabète.

Autres formes d’interactions

• Agents prédisposants à la néphrolithiase

EPITOMAX, lorsqu’il est utilisé de façon concomitante avec d’autres agents prédisposants à la néphrolithiase, peut augmenter le risque de survenue de néphrolithiase. Au cours du traitement par EPITOMAX, les agents de ce type doivent être évités car ils sont susceptibles de créer des conditions physiologiques qui augmentent le risque de formation de calculs rénaux.

• Acide valproïque

L’administration concomitante de topiramate et d’acide valproïque a été associée à une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez des patients ayant une bonne tolérance à l’un ou l’autre traitement administré seul. Dans la plupart des cas, les symptômes et signes ont régressé après arrêt de l’un des deux traitements (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.8). Cet effet indésirable n’est pas dû à une interaction pharmacocinétique.

Une hypothermie, définie comme une baisse involontaire de la température corporelle <35°C, a été rapportée lors de l’utilisation concomitante de topiramate et d’acide valproïque (VPA), associée ou non à une hyperammoniémie. Cet événement indésirable chez les patients utilisant le topiramate en association avec l’acide valproïque peut survenir après le début du traitement par topiramate ou après l’augmentation de la dose quotidienne de topiramate.

• Warfarine

Une diminution du rapport Temps de Quick/International Normalized Ratio (TQ/INR) a été rapportée chez des patients traités par topiramate en association avec la warfarine. Par conséquent, l’INR doit être attentivement surveillé chez les patients traités de façon concomitante par topiramate et par warfarine.

Etudes complémentaires d’interactions pharmacocinétiques

Des études cliniques ont été réalisées pour évaluer le potentiel d’interaction médicamenteuse pharmacocinétique entre le topiramate et d’autres molécules. Les modifications de la Cmax ou de l’ASC dues à des interactions sont résumées ci-dessous. La seconde colonne (concentration du médicament co-administré) décrit l’effet sur la concentration du médicament associé listé dans la première colonne lorsque le topiramate est co-administré. La troisième colonne (concentration de topiramate) décrit comment la co-administration de la molécule figurant dans la première colonne modifie la concentration du topiramate.