IMENOR 2,5 mg, comprimé

Interactions pharmacodynamiques

Agents hépatotoxiques

En raison de son effet toxique potentiel sur le foie, l’administration concomitante d’autres médicaments hépatotoxiques doit être évitée au cours du traitement par méthotrexate. Dans le cas où une administration concomitante ne peut être évitée, une surveillance étroite des patients à la recherche de tout signe et symptôme de toxicité hépatique doit être effectuée, incluant une surveillance étroite des enzymes hépatiques. La consommation d’alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique 4.4).

Les agents hépatotoxiques potentiels incluent par exemple les rétinoïdes (par exemple l’acitrétine, l’étrénitate), l’azathioprine et le léflunomide.

Agents hématotoxiques

Au cours du traitement par méthotrexate, l’administration de médicaments hématotoxiques doit être évitée. Dans le cas où une administration concomitante ne peut être évitée, une surveillance étroite des patients à la recherche de tout signe et symptôme de toxicité hématologique doit être effectuée, incluant une surveillance étroite de la numération de formule sanguine et des plaquettes (voir rubrique 4.4).

L’administration d’autres médicaments hématotoxiques accroît la probabilité d’effets indésirables hématotoxiques sévères du méthotrexate. L’administration concomitante de métamizole et de méthotrexate peut augmenter l’effet hématotoxique du méthotrexate, en particulier chez les patients âgés. Par conséquent, l’administration concomitante doit être évitée. L’administration concomitante de léflunomide augmente le risque de pancytopénie.

En cas de (pré)traitement par des substances susceptibles d’avoir des effets indésirables au niveau de la moelle osseuse (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), il faut envisager la possibilité de troubles hématopoïétiques importants. De rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'antagonistes de l'acide folique tels que le triméthoprime-sulfaméthoxazole.

Médicaments affectant les taux de folates et produits vitaminiques contenant de l’acide folique

L’administration concomitante de médicaments qui induisent un déficit en acide folique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut accroître la toxicité du méthotrexate. Une prudence toute particulière est également recommandée en cas de déficit en acide folique préexistant.

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme des folates, ce qui se traduit par une toxicité accrue, par exemple une myélosuppression et une stomatite imprévisibles et sévères, et, dans le cas d’une administration intrathécale, une neurotoxicité accrue sévère imprévisible. Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

Bien que l’association de méthotrexate et de sulfasalazine puisse augmenter l’efficacité du méthotrexate et en conséquence entraîner un risque accru d’effets indésirables dus à l’inhibition de la synthèse d’acide folique par la sulfasalazine, ces effets indésirables n’ont été observés que dans de rares cas isolés au cours de plusieurs études.

Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l'acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine

La ciclosporine peut potentialiser l'efficacité et la toxicité du méthotrexate. Il peut se produire une immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération en cas d'association des deux médicaments.

Interactions pharmacocinétiques

Interactions pouvant augmenter les concentrations de méthotrexate

Un suivi étroit des patients est nécessaire particulièrement si de fortes doses de méthotrexate sont administrées concomitamment avec des médicaments qui réduisent sa liaison aux protéines plasmatiques, son élimination, ou pouvant causer une altération hépatique. Si une administration concomitante ne peut être évitée, un ajustement de la posologie de méthotrexate est à considérer. Une surveillance des concentrations sériques de méthotrexate peut être utile.

Le probénécide, les acides organiques faibles, tels que les diurétiques de l'anse, ainsi que les pyrazolés peuvent réduire l’élimination du méthotrexate et on peut supposer que des concentrations sériques plus élevées pourraient induire une toxicité hématologique accrue.

Le méthotrexate se lie à l'albumine sérique. Certains médicaments (par exemple les hypoglycémiants oraux, les diurétiques thiazidiques, les sulfamides, la phénytoïne, les barbituriques, les tranquillisants, les contraceptifs oraux, les dérivés de l’amidopyrine, la doxorubicine, l'acide para-aminobenzoïque, certains antibiotiques tels que la pénicilline (par exemple l’amoxicilline), les tétracyclines, le chloramphénicol) diminuent cette liaison. Dans ce cas, la toxicité du méthotrexate peut être accrue en cas d’administration concomitante.

La toxicité peut être accrue en cas d’administration concomitante de faibles doses de méthotrexate et de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de salicylés. Les AINS peuvent altérer la fonction rénale.

Il a été rapporté que l’administration concomitante de lévétiracétam et de méthotrexate diminuait la clairance du méthotrexate, entraînant une augmentation/une prolongation des concentrations sanguines de méthotrexate, jusqu’à des niveaux potentiellement toxiques. Les concentrations plasmatiques de méthotrexate et de lévétiracétam doivent être surveillées attentivement chez les patients traités de façon concomitante par les deux médicaments.

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole ou le pantoprazole peut provoquer des interactions. La co-administration de méthotrexate et d’oméprazole prolonge l’élimination rénale du méthotrexate. En association avec le pantoprazole, une inhibition de l’élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate s’accompagnant de myalgies et de frissons a été observée chez un patient.

Les pénicillines (par exemple l’amoxicilline), les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent, chez certains patients, diminuer la clairance rénale du méthotrexate, induisant une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate associée à une toxicité hématologique et gastro-intestinale.

L’application de procarbazine au cours d’un traitement avec de fortes doses de méthotrexate augmente le risque d’altération de la fonction rénale. En cas d’association avec d’autres médicaments cytotoxiques, une diminution de la clairance du méthotrexate est à prendre en compte.

Interactions pouvant diminuer les concentrations de méthotrexate

L’utilisation concomitante de médicaments anticonvulsivants (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, primidone) peut diminuer les concentrations de méthotrexate et altérer son effet thérapeutique. En cas d’administration concomitante, un ajustement de la posologie de méthotrexate est à considérer.

La colestyramine peut augmenter l’élimination non rénale du méthotrexate par interruption de la circulation entérohépatique. Si l’administration de cholestyramine ne peut être évitée, celle-ci doit être éloignée le plus possible de l’administration de méthotrexate.

Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques non absorbables à large spectre peuvent interférer avec la circulation entéro-hépatique en inhibant la flore intestinale ou en supprimant le métabolisme bactérien.

Effets du méthotrexate sur les autres médicaments

Le méthotrexate augmente les concentrations plasmatiques de la mercaptopurine. Il peut donc être nécessaire d'adapter la posologie en cas d'association de ces deux médicaments.

Il existe des interactions pharmacocinétiques entre le méthotrexate et le 5-fluoro-uracile (augmentation du t½ du 5-fluoro-uracile). Si la co-administration de ces médicaments est nécessaire, une toxicité du 5-fluoro-uracile devra être surveillée chez le patient et des ajustements posologiques devront être considérés si nécessaire.

Théophylline et caféine

La consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, sodas contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement par méthotrexate car l’efficacité du méthotrexate peut se trouver diminuée suite à une interaction potentielle entre le méthotrexate et les méthylxanthines au niveau des récepteurs de l’adénosine.

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les concentrations de théophylline doivent être surveillées en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.

Risque d’infections et vaccinations

Chez les patients traités par chimiothérapie, la vaccination concomitante par un vaccin vivant peut engendrer des infections graves voire fatales (voir rubrique 4.3). En raison de ses effets potentiels sur le système immunitaire, le méthotrexate peut fausser les résultats de la vaccination et les résultats d’analyses (procédures immunologiques visant à mesurer la réaction immunitaire). La vaccination concomitante par des vaccins vivants est contre-indiquée lors d’un traitement par méthotrexate (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En particulier lors d’interventions de chirurgie orthopédique associées à un risque élevé d’infection, l’association de méthotrexate et de médicaments immunomodulateurs doit être utilisée avec prudence.

Radiothérapie

La radiothérapie au cours d’un traitement par le méthotrexate peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou des os (voir rubrique 4.8).