JUNALIZA 40 mg/10 mg, gélule

Interactions pharmacodynamiques

L’atorvastatine, un composant de JUNALIZA, est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat des transporteurs d’efflux de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Résistance Protein, BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entraîner un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicaments susceptibles d’induire des myopathies, tels que fibrates et l’ézétimibe (voir rubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

JUNALIZA

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante d’ézétimibe et d’atorvastatine.

Effets d’autres médicaments sur JUNALIZA

Atorvastatine

Inhibiteurs du CYP3A4 : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). La coadministration d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC [p.ex. elbasvir/grazoprévir] et inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où la coadministration de ces médicaments avec l’atorvastatine ne peut pas être évitée, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible d’atorvastatine doivent être envisagées et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1). Un risque accru de myopathie a été observé en cas d’utilisation d’érythromycine en association avec des statines. Il n’a pas été réalisé d’études d’interactions évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine. L’amiodarone et le vérapamil sont des inhibiteurs connus du CYP3A4 et la coadministration avec l’atorvastatine peut augmenter l’exposition à l’atorvastatine. Par conséquent, une dose maximale plus faible de l’atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l’instauration ou une adaptation posologique de l’inhibiteur.

Inducteurs du cytochrome P450 3A4 : L’administration concomitante d’atorvastatine avec des inducteurs du cytochrome P450 3A4 (p.ex. éfavirenz, rifampicine, millepertuis) peut entraîner des diminutions variables des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. Du fait du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A4 et inhibition du transporteur d’influx hépatocytaire OATP1B1), l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car l’administration d’atorvastatine décalée dans le temps après celle de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine n’est toutefois pas connu, et si l’administration concomitante ne peut être évitée, l’efficacité du traitement doit être étroitement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs : Les inhibiteurs des transporteurs protéiques peuvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine. La ciclosporine et le létermovir sont les inhibiteurs des transporteurs impliqués dans l’élimination de l’atorvastatine, c.-à-d. OATP1B1/1B3, P-gp et BCRP, entraînant une exposition systémique accrue à l’atorvastatine (voir Tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs d’influx hépatiques sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est inconnu. Si l’administration concomitante ne peut pas être évitée, il est recommandé de diminuer la dose et de surveiller l’efficacité du traitement (voir Tableau 1).

L’administration d’atorvastatine n’est pas recommandée chez les patients prenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubrique 4.4).

Gemfibrozil/fibrates : Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des événements musculaires, tels que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces événements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante de fibrates et d’atorvastatine. Dans les cas où l’administration concomitante ne peut pas être évitée, la dose la plus faible d’atorvastatine pour atteindre l’objectif thérapeutique doit être utilisée et les patients doivent être surveillés de manière appropriée (voir rubrique 4.4).

Ezétimibe : L’ézétimibe seul est associé à des événements musculaires, incluant des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces événements peut donc être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’ézétimibe et d’atorvastatine. Une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée.

Colestipol : Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont diminuées (environ 25%) en cas d’administration concomitante de colestipol et d’atorvastatine. Cependant, les effets hypolipidémiants sont plus importants lorsque l’atorvastatine et le colestipol sont co-administrés que lorsque chaque médicament est administré seul.

Acide fusidique : Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par la coadministration d’acide fusidique systémique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients prenant cette association.

Si un traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par JUNALIZA doit être interrompu pendant la durée du traitement par l’acide fusidique. Voir aussi rubrique 4.4.

Colchicine : Bien qu’il n’ait pas été réalisé d’études d’interactions entre l’atorvastatine et la colchicine, des cas de myopathie ont été rapportés lors de l’administration concomitante d’atorvastatine et de colchicine, et la prudence s’impose en cas de prescription d’atorvastatine avec la colchicine.

Daptomycine : des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (par ex. atorvastatine) et de daptomycine. Si l’administration concomitante ne peut pas être évitée, une surveillance clinique appropriée est recommandée (voir rubrique 4.4).

Tableau 1 : Effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine

& Représente le ratio des traitements (médicament coadministré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la signification clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La consommation d’un verre de 240 mL de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4% de l’ASC du métabolite actif orthohydroxylé. Des quantités importantes de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant 5 jours) ont augmenté de 2,5 fois l’ASC de l’atorvastatine et de 1,3 fois celle des inhibiteurs actifs de l’HMG-CoA réductase (atorvastatine et métabolites).

** Ratio basé sur un seul échantillon prélevé 8 à 16 heures après la dose.

OD = 1 fois par jour ; SD = dose unique ; BID = 2 fois par jour ; TID = 3 fois par jour ; QID = 4 fois par jour

Ezétimibe

Antiacides : L’administration concomitante d’antiacides diminue le taux d’absorption de l’ézétimibe, mais n’a aucun effet sur la biodisponibilité de l’ézétimibe. Cette diminution du taux d’absorption n’est pas considérée comme cliniquement significative.

Cholestyramine : L’administration concomitante de cholestyramine diminue d’environ 55% l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total (ézétimibe + glucuronide d’ézétimibe). La diminution supplémentaire du cholestérol liée aux lipoprotéines de basse densité (LDL-C) due à l’ajout de l’association atorvastatine/ézétimibe à la cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (voir rubrique 4.2).

Ciclosporine : Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine > 50 mL/min, recevant une dose stable de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a montré une augmentation de l’ASC moyenne de l’ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d’une autre étude (n = 17) recevant de l’ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez un patient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine et de nombreux autres médicaments, l’exposition à l’ézétimibe total était 12 fois supérieure à celle du groupe contrôle recevant l’ézétimibe seul. Dans une étude en cross-over, de deux périodes, chez douze sujets sains, l’administration quotidienne de 20 mg d’ézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour a entraîné une augmentation moyenne de 15% de l’ASC de la ciclosporine (avec une variation allant d’une diminution de 10% à une augmentation de 51%) comparée à l’administration d’une dose unique de 100 mg de ciclosporine seule. Aucune étude contrôlée de l’effet de la coadministration d’ézétimibe sur l’exposition à la ciclosporine n’a été effectuée chez les patients transplantés rénaux. La prudence s’impose en cas d’instauration d’ézétimibe pendant un traitement par la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients recevant JUNALIZA avec la ciclosporine (voir rubrique 4.4).

Fibrates : Chez les patients recevant du fénofibrate et de l’ézétimibe, les médecins doivent réaliser le risque possible de cholélithiase et de maladie de la vésicule biliaire (voir rubriques 4.4 et 4.8).

En cas de suspicion d’une cholélithiase chez un patient recevant l’ézétimibe et le fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiqués et ce traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.8).

L’administration concomitante de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente modérément les concentrations d’ézétimibe total (respectivement d’environ 1,5 et 1,7 fois).

La coadministration d’ézétimibe avec d’autres fibrates n’a pas été étudiée.

Les fibrates peuvent augmenter l’excrétion du cholestérol dans la bile, entraînant une cholélithiase. Dans les études effectuées chez les animaux, l’ézétimibe a parfois augmenté le cholestérol dans la bile de la vésicule biliaire, mais pas chez toutes les espèces (voir rubrique 5.3). Un risque lithogène associé à l’utilisation thérapeutique de l’ézétimibe ne peut pas être exclu.

Effets de JUNALIZA sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Atorvastatine

Digoxine : Après l’administration concomitante de doses répétées de digoxine et d’atorvastatine 10 mg, les concentrations à l’état d’équilibre de la digoxine sont légèrement augmentées. Une surveillance appropriée s’impose chez les patients traités par la digoxine.

Contraceptifs oraux : L’administration concomitante d’atorvastatine avec un contraceptif oral a augmenté les concentrations plasmatiques de noréthistérone et d’éthinylestradiol.

Warfarine : Dans une étude clinique menée chez des patients recevant un traitement au long cours par la warfarine, l’administration concomitante d’atorvastatine à raison de 80 mg par jour avec warfarine a entraîné une faible diminution d’environ 1,7 secondes du temps de Quick pendant les 4 premiers jours de traitement ; la valeur s’est normalisée dans les 15 jours suivant le début du traitement par l’atorvastatine. Bien que seulement de très rares cas d’interactions cliniquement significatives avec les anticoagulants aient été rapportés, le temps de Quick doit être déterminé avant l’instauration du traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants coumariniques, et assez fréquemment en début de traitement pour vérifier l’absence de modification significative de sa valeur. Une fois la stabilité du temps de Quick documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles recommandés habituellement pour les patients sous anticoagulants coumariniques. La même procédure doit être appliquée en cas de modification de la dose d’atorvastatine ou d’arrêt du traitement. Le traitement par l’atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de Quick chez les patients ne prenant pas d’anticoagulants.

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments coadministrés

& Représente le ratio des traitements (médicament coadministré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a eu que peu ou pas d’effet détectable sur la clairance de la phénazone.

OD = 1 fois par jour ; SD = dose unique ; BID = 2 fois par jour

Ezétimibe

Des études précliniques ont montré que l’ézétimibe n’induit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre l’ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4 ou la N-acétyltransférase.

Des études cliniques d’interaction ont montré que l’ézétimibe n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), du glipizide, du tolbutamide ou du midazolam quand il est administré avec ces substances.

La cimétidine, coadministrée avec l’ézétimibe, n’entraîne aucun effet sur la biodisponibilité de l’ézétimibe.

Anticoagulants : L’administration concomitante d’ézétimibe (10 mg 1 fois par jour) n’a eu aucun effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et le temps de prothrombine dans une étude portant sur douze hommes adultes en bonne santé. Cependant, des rapports post-commercialisation ont fait état d’une augmentation du rapport international normalisé (INR) chez des patients ayant reçu de l’ézétimibe en association avec de la warfarine ou de la fluindione. Si l’association atorvastatine/ézétimibe est ajouté à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique ou à la fluindione, le rapport international normalisé (International Normalised Ratio, INR) doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.4).