Interactions médicamenteuses

RCP · rubrique 4.5 · BDPM du 03/11/2026

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été menée avec LIPERCOSYL associé à d’autres médicaments, même si des études ont été réalisées avec l’atorvastatine et le périndopril séparément. Les résultats de ces études sont présentés ci-dessous.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du SRAA par la prise concomitante d’IEC, d’ARA II ou d’aliskirène est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.4)

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Médicaments entrainant une hyperkaliémie

Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec le LIPERCOSYL. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l’apparition d’hyperkaliémie comme : l’aliskirène, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium (par ex : spironolactone, triamtérène ou amiloride), les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, et le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/ sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agir comme un diurétique épargneur de potassium comme l’amiloride. L’association de ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie. Par conséquent, l’association de LIPERCOSYL avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3) 1

Composant	Interaction connue avec le produit	Interaction avec un autre produit
Périndopril	Aliskirène	Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (voir rubrique 4.3).
Traitements par circulation extra-corporelle	Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avec des surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltration avec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes de polyacrylonitrile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avec le sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’un risque de réactions anaphylactoïdes (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement est nécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’une classe d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.
Atorvastatine	Glécaprévir/ pibrentasvir	L’utilisation concomitante avec LIPERCOSYL est contre-indiquée en raison d’un risque accru de myopathie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4) 1

Composant	Interaction connue avec le produit	Interaction avec un autre produit
Atorvastatine	Inhibiteurs puissants du CYP3A4	L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat de la protéine de multirésistance aux médicaments 1 (MDR1) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de transporteur protéique peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entraîner un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubrique 4.4). Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4. L’association d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC (par ex., elbasvir/grazoprévir) et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) avec LIPERCOSYL doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association de ces médicaments avec LIPERCOSYL ne peut être évitée, la plus faible dose d’atorvastatine dans LIPERCOSYL doit être envisagée et une surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).
	Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)	La co-administration de médicaments inhibiteurs de la BCRP (comme l’elbasvir ou le grazoprévir) peuvent augmenter la concentration plasmatique d’atorvastatine et le risque de myopathie ; par conséquent, une adaptation de la dose d’atorvastatine pourra être envisagé en fonction de la dose prescrite. La co-administration d’elbasvir ou de grazoprévir avec l’atorvastatine augmentent la concentration plasmatique d’atorvastatine d’un facteur 1,9 (voir Tableau 1) ; par conséquent, la dose d’atorvastatine dans LIPERCOSYL ne devra pas dépasser 20 mg / jour chez les patients traités simultanément par de l’elbasvir ou du grazoprévir (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Pamplemousse ou jus de pamplemousse	La consommation d’importantes quantités de jus de pamplemousse n’est pas recommandée au cours d’un traitement par atorvastatine. (voir Tableau 1).
Périndopril	Aliskirène	L’association de LIPERCOSYL et d’aliskirène est déconseillée chez les patients autres que les patients diabétiques ou insuffisants rénaux, en raison d’une augmentation du risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de morbi-mortalité cardiovasculaire.
Traitement associant un IEC et un ARA II	Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteints de maladie athéroscléreuse diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez les patients diabétiques ayant une atteinte des organes cibles , le traitement concomitant par un IEC, comme le périndopril (présent dans LIPERCOSYL), et un ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension, de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison au traitement en monothérapie par une molécule agissant sur le SRAA. Le double blocage (par exemple association d’un IEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et de la pression artérielle.
Estramustine	Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdème angioneurotique (angioedème)
Lithium	Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante de lithium avec des IEC. La prise de LIPERCOSYL avec du lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un suivi attentif de la lithémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).
Diurétiques épargneurs de potassium (par ex. triamtérène, amiloride, éplérénone, spironolactone), sels de potassium	Ces médicaments sont connus pour induire une hyperkaliémie (potentiellement fatale), notamment lorsqu’il existe une atteinte de la fonction rénale (effets hyperkaliémiques additifs). L’association de LIPERCOSYL avec ces médicaments n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si une utilisation concomitante est néanmoins indiquée, ils doivent être utilisés avec précaution et sous surveillance fréquente de la kaliémie et de la créatininémie.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi 1

Composant	Interaction connue avec le produit	Interaction avec un autre produit
Atorvastatine	Inhibiteurs modérés du CYP3A4	Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et de statines. Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leur association avec l’atorvastatine peut entraîner une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine. De ce fait, une dose maximale plus faible de l’atorvastatine présente dans LIPERCOSYL doit être prescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise en place lors de l’association de LIPERCOSYL avec un inhibiteur modéré du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l’initiation du traitement ou après une adaptation posologique de l’inhibiteur du CYP 3A4.
Inducteurs du CYP3A4	L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur du CYP3A (tels que l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d’atorvastatine (voir Tableau 1). En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du CYP3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), l’administration simultanée de LIPERCOSYL et de rifampicine est conseillée, car une administration d’atorvastatine séparée dans le temps de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est toutefois inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.
Digoxine	À l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de l’administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine (voir Tableau 2). Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.
Ézétimibe	L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, tels que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et LIPERCOSYL. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.
Acide fusidique	Comme pour les autres statines, des évènements musculaires, comme les rhabdomyolyses, ont été rapportés en pratique après la commercialisation en cas d’administration concomitante d’atorvastatine et d’acide fusidique. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. L’utilisation concomitante de LIPERCOSYL et d’acide fusidique n’est pas recommandée. Il convient d’envisager de passer à un traitement par le seul composant individuel, périndopril lorsqu’un arrêt de l’administration de LIPERCOSYL est nécessaire. Le traitement par une statine peut être réintroduit 7 jours après la dernière administration d’acide fusidique.
Gemfibrozil /dérivés de l’acide fibrique	Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, tels que les rhabdomyolyses (voir Tableau 1). Le risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’un dérivé de l’acide fibrique et d’atorvastatine. Si l’association s’avère nécessaire, la plus faible dose d’atorvastatine dans LIPERCOSYL permettant d’ atteindre l’objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs des transporteurs	Les inhibiteurs des transporteurs protéiques (tels que la ciclosporine létermovir) peuvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine (voir Tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l’efficacité du traitement doit être surveillée (voir Tableau 1). L’utilisation de LIPERCOSYL n’est pas recommandée chez les patients recevant létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubrique 4.4).
Warfarine	Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jour d’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par l’atorvastatine. Bien que seulement de très rares cas d’interactions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par LIPERCOSYL chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour s’assurer qu’aucune modification significative du temps de prothrombine n’apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, il pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose d’atorvastatine présente dans LIPERCOSYL est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas d’anticoagulants.
Périndopril	Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)	Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IEC et d’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premières semaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale.
Baclofène	Augmentation de l’effet antihypertenseur. Surveiller la pression artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur si nécessaire.
Diurétiques non-épargneurs de potassium	Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à une forte diminution de la pression sanguine après l’instauration du traitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant le volume ou la prise de sel avant d’instaurer le traitement par des doses faibles et progressives de périndopril.
Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) y compris l’acide acétylsalicylique ≥ 3 g/jour	Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, les inhibiteurs COX-2 et les AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire. La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération préexistante de la fonction rénale. L’association de LIPERCOSYL et d’AINS doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.

Associations à prendre en compte 3

Composant	Interaction connue avec le produit	Interaction avec un autre produit
Atorvastatine	Colchicine	Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et la colchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportés lors de l’association d’atorvastatine et de colchicine. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avec de la colchicine.
Colestipol	L’association d’atorvastatine et de colestipol entraîne une diminution des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs (d’environ 25%). Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque l’atorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.
Contraceptifs oraux	L’administration concomitante d’atorvastatine et d’un contraceptif oral entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l’éthinylestradiol (voir Tableau 2).
Périndopril	Sympathomimétiques	Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.
Antidépresseurs tricycliques/ Antipsychotiques/ Anesthésiques	L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une accentuation de la diminution de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).
Sels d’or	Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant bouffées vasomotrices au visage, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont le périndopril) de façon concomitante.
Antihypertenseurs et vasodilatateurs	L’utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs de LIPERCOSYL. L’utilisation concomitante de trinitrine et d’autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut accentuer la baisse de pression artérielle.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de l’atorvastatine

Médicament administré en association et posologie	Atorvastatine
Dose (mg)	Variation de la SSC&	Recommandations cliniques
Tipranavir 500 mg 2x/jour/ Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8 jours (jours 14 à 21)	40 mg le 1er jour, 10 mg le 20ème jour	↑ 9,4 fois	Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg / jour d’atorvastatine. Un suivi clinique adéquat de ces patients est recommandé.
Télaprévir 750 mg toutes les 8 h, 10 jours	20 mg, DU	↑ 7,9 fois
Ciclosporine 5,2 mg / kg/jour, dose stable	10 mg 1x/jour pendant 28 jours	↑ 8,7 fois
Lopinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours	20 mg 1x/jour pendant 4 jours	↑ 5,9 fois	Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d’entretien de l’atorvastatine est recommandée. A des doses d’atorvastatine supérieures à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.
Clarithromycine 500 mg 2x/jour, 9 jours	80 mg 1x/jour pendant 8 jours	↑ 4,4 fois
Saquinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir (300 mg 2x/jour à partir des jours 57, augmenté à 400 mg 2x/jour le jour 8), jours 418, 30 min après la prise d’atorvastatine	40 mg 1x/jour pendant 4 jours	↑ 3,9 fois	Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d’entretien de l’atorvastatine est recommandée. A des doses d’atorvastatine supérieures à 40 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.
Darunavir 300 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9 jours	10 mg 1x/jour pendant 4 jours	↑ 3,3 fois
Itraconazole 200 mg 1x/jour, 4 jours	40 mg, DU	↑ 3,3 fois
Fosamprénavir 700 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours	10 mg 1x/jour pendant 4 jours	↑ 2,5 fois
Fosamprénavir 1 400 mg 2x/jour, 14 jours	10 mg 1x/jour pendant 4 jours	↑ 2,3 fois
Létermovir 480 mg 1x/jour, 10 jours	20 mg, DU	↑ 3,29 fois	La dose d’atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour durant l’administration concomitante de produits contenant du létermovir
Nelfinavir 1 250 mg 2x/jour, 14 jours	10 mg 1x/jour pendant 28 jours	↑ 1,7 fois^	Pas de recommandation spécifique.
Jus de pamplemousse, 240 mL 1x/jour *	40 mg, DU	↑ 37%	La consommation d’importantes quantités de jus de pamplemousse n’est pas recommandée au cours d’un traitement par atorvastatine.
Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28 jours	40 mg, DU	↑ 51%^	Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'instauration du traitement ou d’une adaptation posologique du diltiazem.
Erythromycine 500 mg 4x/jour, 7 jours	10 mg, DU	↑ 33%^	Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés.
Amlodipine 10 mg, dose unique	80 mg, DU	↑ 18%	Pas de recommandation spécifique.
Cimétidine 300 mg 4x/jour, 2 semaines	10 mg 1x/jour pendant 4 semaines	↓ moins de 1%^	Pas de recommandation spécifique.
Colestipol 10 g 2x/jour, 24 semaines	40 mg 1x/jour pendant 8 semaines	0,74**	Pas de recommandation spécifique.
Suspension antiacide d’hydroxydes de magnésium et d’aluminium, 30 mL 4x/jour, 2 semaines	10 mg 1x/jour pendant 4 semaines	↓ 35%^	Pas de recommandation spécifique.
Efavirenz 600 mg 1x/jour, 14 jours	10 mg pendant 3 jours	↓ 41%	Pas de recommandation spécifique.
Rifampicine 600 mg 1x/jour, 7 jours (prises simultanées)	40 mg DU	↑ 30%	Si l’association s’avère nécessaire, l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec suivi clinique.
Rifampicine 600 mg 1x/jour, 5 jours (prises séparées)	40 mg DU	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg 2x/jour, 7 jours	40 mg DU	↑ 35%	Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.
Fénofibrate 160 mg 1x/jour, 7 jours	40 mg DU	↑ 3%	Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.
Bocéprévir 800 mg 3x/jour, 7 jours	40 mg DU	↑ 2,3 fois	Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés. La dose d’atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour durant l’administration concomitante de bocéprévir.
Glécaprévir 400 mg 1x/jour/ Pibrentasvir 120 mg 1x/jour, 7 jours	10 mg 1x/jour pendant 7 jours	↑8,3 fois	L’association avec des produits contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Elbasvir 50 mg 1x/jour/ Grazoprévir 200 mg 1x/jour, 13 jours	10 mg DU	↑1,95 fois	La dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg / jour en cas de co-administration avec l’elbasvir ou le grazoprévir.

SSC = surface sous la courbe ; DU = dose unique

Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ »

& les données exprimées en modification « x-fois » représentent un simple rapport entre l’administration concomitante de deux produits et l’atorvastatine seule (c’est à dire, 1 fois = pas de modification du rapport). Les données exprimées en «% de changement » représentent la différence en% par rapport à l’atorvastatine seule (c’est à dire, 0% = aucun changement).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la significativité clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d’un verre de 240 mL de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4% de la SSC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 L par jour pendant 5 jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites).

** Rapport basé sur un échantillon unique pris entre 8 à 16 heures suivant la prise de la dose.

^ Activité totale en équivalent atorvastatine

Tableau 2. Effet de l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association

Posologie de l’atorvastatine	Médicament coadministré
Médicament/dose (mg)	Variation de la SSC&	Recommandations cliniques
80 mg 1x/jour pendant 10 jours	Digoxine 0,25 mg 1x/jour, 20 jours	↑ 15%	Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.
40 mg 1x/jour pendant 22 jours	Contraceptif oral 1x/j, 2 mois - noréthindrone, 1 mg - éthinylestradiol, 35 µg	↑ 28% ↑ 19%	Pas de recommandation spécifique.
80 mg 1x/jour pendant 15 jours	*Phénazone, 600 mg DU	↑ 3%	Pas de recommandation spécifique.
10 mg, DU	Tipranavir 500 mg 2x/jour / Ritonavir 200 mg 2x/jour, 7 jours	Pas de variation	Pas de recommandation spécifique.
10 mg, 1x/jour pendant 4 jours	Fosamprénavir 1 400 mg 2x/jour, 14 jours	↓ 27%	Pas de recommandation spécifique.
10 mg 1x/jour pendant 4 jours	Fosamprénavir 700 mg 2x/jour / Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours	Pas de variation	Pas de recommandation spécifique.
	SSC = surface sous la courbe
Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ »
& Les données exprimées en «% de changement » représentent la différence par rapport à l’atorvastatine seule (c’est à dire, 0% = aucun changement).
* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur la clairance de la phénazone.

Aucun passage de la rubrique 4.5 ne correspond. Les classes (« antivitamines K », « AINS »…) peuvent être citées sans le nom de chaque substance.

Niveaux de contrainte : définitions

Contre-indication: Caractère absolu : l’association ne doit pas être réalisée.
Association déconseillée: À éviter le plus souvent, sauf après examen approfondi du rapport bénéfice/risque ; impose une surveillance étroite.
Précaution d’emploi: Association possible en respectant les recommandations du RCP (adaptation posologique, surveillance clinique, biologique, ECG…).
À prendre en compte: Risque d’interaction, le plus souvent une addition d’effets indésirables, sans recommandation pratique : l’opportunité de l’association est à évaluer.

Résumé des définitions publiées par l’ANSM (mode d’utilisation du Thésaurus des interactions médicamenteuses — nouvelle fenêtre). Le classement affiché est celui du RCP de cette spécialité.

Restrictions

RCP · rubriques 4.2 à 4.7 · conditions de prescription, de délivrance et de remboursement de la BDPM

Grossesse Contre-indication citée 4.3
Allaitement Contre-indication citée 4.3
Insuffisance rénale Contre-indication citée 4.3
Insuffisance hépatique Contre-indication citée 4.3
Conduite Précisions au RCP 4.7

Passages du RCP repérés automatiquement et reproduits mot pour mot ; la couleur reprend les termes du RCP (« contre-indiqué », « déconseillé »), sans autre interprétation. Un passage non repéré ne signifie pas une absence de risque : le RCP complet fait référence.

GrossesseContre-indication citée

Contre-indicationsRCP 4.3

Chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n’utilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6),

« Contre-indiqué » dans la rubrique 4.6RCP 4.6

D’après les données existantes décrites ci-dessous pour les composants individuels, LIPERCOSYL est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

La prise d’IEC est contre-indiquée pendant le 2e et le 3e trimestre de grossesse.

Fertilité, grossesse et allaitementRCP 4.6

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement par LIPERCOSYL (voir rubrique 4.3).

Grossesse

D’après les données existantes décrites ci-dessous pour les composants individuels, LIPERCOSYL est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

atorvastatine

La sécurité d’emploi de l’atorvastatine n’a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n’a été réalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMGCoA réductase, des anomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtal du mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L’athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoir peu d’effet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, l’atorvastatine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée.

Périndopril

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

Pour ces raisons, la prise d’IEC n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de grossesse. La prise d’IEC est contre-indiquée pendant le 2e et le 3e trimestre de grossesse.

En cas d’exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

AllaitementContre-indication citée

Contre-indicationsRCP 4.3

Chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n’utilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6),

« Contre-indiqué » dans la rubrique 4.6RCP 4.6

D’après les données existantes décrites ci-dessous pour les composants individuels, LIPERCOSYL est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

L’atorvastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

« Déconseillé » dans la rubrique 4.6RCP 4.6

En raison de l’absence d’information disponible sur son utilisation au cours de l’allaitement, le périndopril est déconseillé.

Fertilité, grossesse et allaitementRCP 4.6

Allaitement

D’après les données existantes décrites ci-dessous pour les composants individuels, LIPERCOSYL est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Atorvastatine

On ignore si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique 5.3). En raison de la possibilité d’effets indésirables graves, les femmes traitées par l’atorvastatine ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Périndopril

En raison de l’absence d’information disponible sur son utilisation au cours de l’allaitement, le périndopril est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Insuffisance rénaleContre-indication citée

Contre-indicationsRCP 4.3

Association à des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1),

PosologieRCP 4.2

Patients insuffisants rénaux

LIPERCOSYL peut être administré à des patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min et ne convient pas à ceux ayant une clairance de la créatinine < 60 mL/min. Chez ces patients, il est recommandé d’effectuer un ajustement posologique personnalisé avec les composants individuels (voir rubrique 4.4).

Les personnes âgées peuvent être traitées par LIPERCOSYL selon leur fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mises en garde et précautionsRCP 4.4

L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMGCoA réductase, peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

atteinte de la fonction rénale,

Les IEC, comme le périndopril, peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L’hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volumique, par exemple ceux traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Une hypotension symptomatique a été observée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle se produit préférentiellement chez ces patients qui présentent un degré sévère d’insuffisance cardiaque, en rapport avec l’utilisation de fortes doses de diurétiques de l’anse, une hyponatrémie ou une atteinte de la fonction rénale. L’initiation du traitement et l’adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les mêmes précautions s’appliquent aux patients souffrant de cardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident cérébrovasculaire.

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par un IEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voir rubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale.

Atteinte de la fonction rénale

LIPERCOSYL peut être administré à des patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min et ne convient pas à ceux atteints d’une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 mL/min) ou d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min). Chez ces patients, il est recommandé d’effectuer un ajustement posologique individuel avec chacun des composants individuels séparés. Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).

Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose de l’artère sur rein unique et traités par des IEC. Cela a notamment été observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risque augmenté d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale si une hypertension rénovasculaire est aussi présente.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguine et de créatinine sérique, surtout lorsque le périndopril était associé à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent apparent de maladie rénovasculaire. Cela concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie avec les composants individuels et/ou un arrêt du diurétique et/ou de LIPERCOSYL peuvent être nécessaire.

L’effet de LIPERCOSYL n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les doses de LIPERCOSYL doivent respecter les recommandations posologiques de chaque composant individuel pris séparément.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité et traités concomitamment par un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

Des neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur d’aggravation, une neutropénie est rarement observée. LIPERCOSYL doit être utilisé avec une extrême précaution chez les patients atteints de collagénose à traduction vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteurs d’aggravation, tout particulièrement en cas de troubles de la fonction rénale préexistants. Certains de ces patients ont développé des infections graves, qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si LIPERCOSYL est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin de signaler tout signe d’infection (par exemple mal de gorge, fièvre).

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec un IEC, dont le périndopril, les IEC peuvent causer une hyperkaliémie parce qu’ils inhibent la libération de l’aldostérone. L’effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aigüe, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium ou la prise d’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple héparine, co-trimoxazole aussi connu comme triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier les antagonistes de l’aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine. L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées. Si la prise concomitante des agents mentionnés ci-dessus avec LIPERCOSYL est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).

Il est établi que l’association d’IEC, d’antagoniste des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskirène n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Insuffisance hépatiqueContre-indication citée

Contre-indicationsRCP 4.3

Affection hépatique évolutive ou élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN),

PosologieRCP 4.2

Patients insuffisants hépatiques

LIPERCOSYL doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique. LIPERCOSYL est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Mises en garde et précautionsRCP 4.4

Si l’on tient compte de l’effet de l’atorvastatine et du périndopril, LIPERCOSYL est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ou une élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques au-delà de 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3). LIPERCOSYL doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique, chez ceux consommant des quantités importantes d’alcool et/ou ayant des antécédents d’affection hépatique. Si une modification de la posologie est nécessaire, l’ajustement posologique doit se faire avec les composants individuels.

antécédents d’affection hépatique et/ou de consommation excessive d’alcool,

ConduitePrécisions au RCP

Aptitude à conduire et à utiliser des machinesRCP 4.7

Aucune étude relative à l’effet de LIPERCOSYL sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

L’atorvastatine n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Le périndopril n’a aucun effet direct sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines mais des réactions individuelles liées à une faible pression artérielle peuvent apparaître chez certains patients, en particulier au début du traitement ou en cas d’association à un autre médicament antihypertenseur.

Par conséquent l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être diminuée chez les patients prenant LIPERCOSYL.

Prescription et délivrance

Liste I

Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.

Aucune autre condition de prescription ou de délivrance indiquée.

Définitions : glossaire de la BDPM — nouvelle fenêtre

Remboursement

Aucun taux de remboursement indiqué pour les présentations de cette spécialité.

Non agréé aux collectivités

Prix par présentation ↓

Contre-indicationsRCP 4.3

Hypersensibilité aux substances actives ou à un autre inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou à une autre statine, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
Affection hépatique évolutive ou élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN),
Chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n’utilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6),
Utilisation concomitante d’antiviraux contre l’hépatite C glécaprévir/pibrentasvir,
Antécédent d'angioedème lié à la prise d'un IEC,
Angioedème héréditaire ou idiopathique,
Association à des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1),
Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan, le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.4 et 4.5),
Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),
Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose de l'artère rénale sur rein fonctionnellement unique, (voir rubrique 4.4).

Composition

Substances actives et fractions thérapeutiques · BDPM

Substance	Dosage	Référence du dosage	Élément
ATORVASTATINEFraction thérapeutique	20 mg	une gélule	gélule
PÉRINDOPRILFraction thérapeutique	3,395 mg	une gélule	gélule
PÉRINDOPRIL ARGININE	5 mg	une gélule	gélule
ATORVASTATINE CALCIQUE TRIHYDRATÉE	21,64 mg	une gélule	gélule