MIDAZOLAM VIATRIS 5 mg/ml, solution injectable ou rectale

• Le kétoconazole a augmenté de 5 fois les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et a augmenté d'environ 3 fois sa demi-vie terminale. L’administration concomitante de midazolam par voie parentérale et de kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A, doit se faire dans une unité de soins intensifs ou dans un lieu permettant une étroite surveillance et une prise en charge médicale adéquate en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une administration fractionnée ainsi qu'une adaptation de la posologie doivent être envisagées, notamment si plusieurs doses intraveineuses de midazolam sont administrées. La même recommandation peut également s’appliquer à d’autres antifongiques azolés (voir ci-dessous), car une augmentation de l'effet sédatif du midazolam, bien que moindre, a été décrite.
• Le voriconazole a augmenté de 3-4 fois l’exposition au midazolam intraveineux et a augmenté d'environ 3 fois sa demi-vie d'élimination.
• Le fluconazole et l’itraconazole ont augmenté de 2 à 3 fois les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et ont augmenté sa demi-vie terminale de respectivement 1,5 fois et 2,4 fois.
• Le posaconazole a quasiment doublé les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux.
• L’exposition au midazolam administré par voie orale sera considérablement plus élevée que celles ci-dessus mentionnées, notamment avec le kétoconazole, l’itraconazole et le voriconazole.

Les ampoules de midazolam ne sont pas indiquées pour une administration par voie orale.

• L’érythromycine a augmenté de 1,6 à 2 fois les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et a augmenté de 1,5 à 1,8 fois sa demi-vie terminale.
• La clarithromycine a augmenté de 2,5 fois les concentrations plasmatiques du midazolam et a augmenté de 1,5 à 2 fois sa demi-vie terminale.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale.

• La télithromycine a augmenté de 6 fois les taux plasmatiques du midazolam oral.
• Roxithromycine : aucune information n’est disponible concernant l’administration concomitante de la roxithromycine et du midazolam intraveineux. Le faible effet observé sur la demi-vie terminale du midazolam administré par voie orale sous forme de comprimés (augmentation de 30%) indique que l’effet de la roxithromycine sur le midazolam intraveineux devrait être mineur.

• L’élimination du midazolam intraveineux a également été modifiée par le propofol intraveineux (ASC et demi-vie augmentées de 1,6 fois).

• Saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase : l'administration concomitante du midazolam avec un inhibiteur de la protéase peut entraîner une augmentation importante de la concentration du midazolam. Après administration concomitante de lopinavir (renforcé par le ritonavir) et du midazolam, les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux ont augmenté de 5,4 fois et la demi-vie terminale a augmenté de façon similaire. En cas d’administration concomitante du midazolam et d’un inhibiteur de la protéase, le traitement doit être administré comme décrit plus haut pour le kétoconazole.
• Inhibiteurs de la protéase du VHC : le boceprevir et le telaprevir réduisent la clairance du midazolam. Cet effet a entraîné une augmentation de 3,4 fois de l’ASC du midazolam après administration I.V. et prolongé de 4 fois sa demi-vie d’élimination.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

• Sur la base des données concernant d’autres inhibiteurs du CYP3A4, les concentrations plasmatiques du midazolam administré par voie orale devraient significativement augmenter en cas d’administration concomitante. Aucune antiprotéase ne doit donc être administrée en association avec le midazolam par voie orale.

• Diltiazem : une dose unique de diltiazem administrée à des patients bénéficiant d’un pontage aorto-coronarien a augmenté d’environ 25% les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et de 43% sa demi-vie terminale. C’est moins que l’augmentation de 4 fois observée après administration orale du midazolam.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale.

• Le vérapamil a augmenté de 3 fois les concentrations plasmatiques du midazolam oral et de 41% sa demi-vie terminale.

Médicaments divers/Préparations d’herboristerie

• L’atorvastatine a augmenté de 1,4 fois les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux comparativement au groupe contrôle.
• Le fentanyl intraveineux est un faible inhibiteur de l’élimination du midazolam : il a augmenté de 1,5 fois l’ASC et la demi-vie du midazolam I.V.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale.

• La néfazodone a augmenté de 4,6 fois les concentrations plasmatiques du midazolam oral et a augmenté de 1,6 fois sa demi-vie terminale.
• L’aprepitant a augmenté de façon dose-dépendante les concentrations plasmatiques du midazolam oral. Les concentrations plasmatiques ont augmenté de 3,3 fois après 80 mg/jour et sa demi-vie terminale a augmenté d’environ 2 fois.

Inducteurs du CYP3A

• La rifampicine administrée à raison de 600 mg une fois par jour pendant 7 jours a diminué d’environ 60 % les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux. La demi-vie terminale a diminué d’environ 50-60 %.
• Le ticagrélor est un faible inducteur du CYP3A mais il n’a que de faibles effets sur les expositions au midazolam (-12 %) et au 4-hydroxy-midazolam (-23 %) administrés par voie intraveineuse.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

• La rifampicine a diminué de 96 % les concentrations plasmatiques du midazolam oral chez des volontaires sains avec une disparition presque totale des effets psychomoteurs du midazolam.
• Carbamazépine/phénytoïne : une administration réitérée de carbamazépine ou de phénytoïne a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du midazolam oral allant jusqu’à 90 %, ainsi qu'une diminution de 60 % de la demi-vie terminale.
• La très forte induction du CYP3A4 observée après l’administration de mitotane ou d’enzalutamide a entraîné une diminution importante et durable des taux de midazolam chez les patients atteints de cancer. L’ASC du midazolam administré par voie orale a été réduite respectivement à 5 % et 14 % des valeurs normales.
• Le clobazam et l’éfavirenz sont de faibles inducteurs du métabolisme du midazolam et ils réduisent d’environ 30 % l’ASC de la molécule mère. Cela entraîne une augmentation de 4-5 fois du rapport métabolite actif (α-hydroxymidazolam) sur la molécule mère, mais la pertinence clinique de cette augmentation n’est pas connue.
• Le vemurafenib module les isoenzymes CYP et inhibe légèrement le CYP3A4 : l’administration répétée a entraîné une diminution moyenne de 32 % de l’exposition au midazolam oral (jusqu’à 80 % chez certaines personnes). Préparations d’herboristerie et aliments
• Le millepertuis a diminué les concentrations plasmatiques du midazolam d’environ 30-40% et sa demi-vie terminale d’environ 15-17%. L'effet d'induction du CYP3A4 peut varier en fonction de l’extrait de millepertuis considéré.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

• La quercétine (également présente dans le Gingko biloba) et le Panax ginseng ont tous les deux de faibles effets inducteurs enzymatiques et entraînent une réduction de l’ordre de 20-30 % de l’exposition au midazolam après son administration orale.

Déplacement aigu des protéines

• Acide valproïque : une augmentation de la concentration du midazolam libre du fait du déplacement des sites de liaison des protéines plasmatiques par l’acide valproïque ne peut être exclue même si la pertinence clinique d’une telle interaction n’est pas connue.

Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques

L’administration concomitante du midazolam avec d’autres sédatifs / hypnotiques et dépresseurs du SNC, dont l’alcool, peut entraîner un accroissement de la sédation et de la dépression cardiorespiratoire.

Exemples : dérivés opiacés (administrés à titre d’antalgiques, d’antitussifs ou de traitements de substitution), antipsychotiques, autres benzodiazépines administrées à titre d’anxiolytiques ou d’hypnotiques, barbituriques, propofol, kétamine, étomidate ; antidépresseurs sédatifs, anciens anti histaminiques et antihypertenseurs d’action centrale.

Opioïdes :

L’utilisation concomitante de médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés comme Midazolam avec les opioïdes accroît le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’un effet dépresseur additif sur le Système Nerveux Central (SNC). La posologie et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam. L'absorption d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration de midazolam (voir rubrique 4.4).

Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimum (CAM/MAC) des anesthésiques inhalés.