NEORAL 50 mg, capsule molle

Grossesse

Il n'y a pas d'études cliniques adéquates ou bien contrôlées chez les femmes enceintes utilisant la ciclosporine. Il existe une quantité modérée de données sur l'utilisation de la ciclosporine chez les patientes enceintes issues de l'expérience post-commercialisation, y compris les registres de transplantation de greffe et la littérature publiée, la majorité des cas proviennent de receveurs de greffe. Les femmes enceintes qui reçoivent un traitement immunosuppresseur après une greffe, y compris la ciclosporine et des protocoles thérapeutiques contenant de la ciclosporine, présentent un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines).

Des études sur le développement embryo-fœtal (EFD) chez le rat et le lapin avec la ciclosporine ont montré une toxicité embryo-fœtale à des doses inférieures à la dose maximale recommandée chez l'homme (maximum recommended human dose, MRHD) basée sur la surface corporelle (Body Surface Area, BSA) (voir rubrique 5.3).

NEORAL ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque possible pour le fœtus. La teneur en éthanol des formulations de NEORAL doit aussi être prise en compte chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4).

Les données publiées par le National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) décrivent les issues de la grossesse chez les femmes greffées du rein (482), du foie (97) et du cœur (43) recevant de la ciclosporine. Les données ont rapporté des grossesses à terme avec un taux de naissances vivantes de 76 % et 76,9 %, et 64 % chez les greffés du rein, du foie et du cœur, respectivement. Un accouchement prématuré (< 37 semaines) a été signalé chez 52 %, 35 % et 35 % des receveurs d'une greffe de rein, de foie et de cœur, respectivement.

Les taux de fausses couches et de malformations congénitales majeures seraient comparables aux taux observés dans la population générale. Un effet direct potentiel de la ciclosporine sur l'hypertension maternelle, la prééclampsie, les infections ou le diabète n'a pas pu être exclu compte tenu des limites inhérentes aux registres et aux rapports de sécurité post-commercialisation.

Un nombre limité d'observations chez les enfants exposés à la ciclosporine in utero sont disponibles, jusqu'à un âge d'environ 7 ans. La fonction rénale et la tension artérielle de ces enfants étaient normales.

Allaitement

La ciclosporine est excrétée dans le lait maternel. La ciclosporine pénètre dans le lait maternel généralement en faible quantité, mais les taux de ciclosporine dans le lait maternel peuvent être variables. Avec des taux sanguins maternels normaux de ciclosporine, un nourrisson entièrement allaité ne recevrait généralement pas plus d’environ 2 % de la dose ajustée au poids de la mère. Chez la plupart des nourrissons allaités, la ciclosporine n’était pas détectable dans le sang ; cependant, dans quelques cas, des taux sanguins allant de détectables à thérapeutiques ont été mesurés, même lorsque les taux de ciclosporine dans le lait étaient faibles. Le suivi des nourrissons allaités n’a révélé aucun effet néfaste, mais les risques à long terme d’une exposition, même réduite, sont encore inconnus.

La ciclosporine n’est pas recommandée pendant l’allaitement en raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson.

La teneur en éthanol des formulations de Néoral doit également être prise en compte chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.4).

Avant l'instauration du traitement, une évaluation initiale fiable de la fonction rénale doit être déterminée par au moins deux mesures. Une estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG estimé) selon la formule MDRD peut être utilisée pour évaluer la fonction rénale chez les adultes et une formule adaptée doit être utilisée pour évaluer le DFG estimé chez les patients pédiatriques. NEORAL pouvant altérer la fonction rénale, il est nécessaire d'évaluer fréquemment la fonction rénale. Si le DFG estimé diminue de plus de 25 % par rapport à sa valeur initiale à plus d’une reprise, la dose de NEORAL doit être réduite de 25 à 50 %. Si le DFG estimé diminue de plus de 35 % par rapport à la valeur initiale, une réduction plus importante de la dose de NEORAL doit être envisagée. Ces recommandations s'appliquent même si les valeurs du patient restent dans l'intervalle des valeurs normales du laboratoire. Si la réduction de la dose n’a pas permis d’améliorer le DFG estimé dans un délai d'un mois, le traitement par NEORAL doit être arrêté (voir rubrique 4.4).

Si la fonction rénale (exception faite de la protéinurie) est normale, la dose quotidienne recommandée est la suivante :

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la dose initiale ne doit pas dépasser 2,5 mg/kg/jour.

Chez les patients transplantés, le traitement par les formes orales de NEORAL doit être instauré à une dose quotidienne identique à celle qui était utilisée avec les formes orales de SANDIMMUN. Dans un premier temps, la concentration résiduelle de ciclosporine dans le sang total doit être déterminée dans les 4 à 7 jours qui suivent la conversion à une forme orale de NEORAL. En outre, des paramètres de tolérance clinique tels que la fonction rénale et la pression artérielle doivent être surveillés au cours des 2 premiers mois qui suivent la conversion. Si les concentrations sanguines résiduelles de ciclosporine dépassent le seuil thérapeutique et/ou si les paramètres de tolérance clinique s’altèrent, la dose devra être ajustée en conséquence.

Chez les patients traités dans des indications hors greffes, le traitement par les formes orales de NEORAL doit être instauré à une dose quotidienne identique à celle qui était utilisée avec les formes orales de SANDIMMUN. La fonction rénale et la pression artérielle doivent être contrôlées deux, quatre et huit semaines après la conversion. Si la pression artérielle dépasse de manière significative la valeur d'avant la conversion ou si le DFG estimé diminue à plus d’une reprise de plus de 25 % au-dessous de la valeur d'avant le traitement par les formes orales de SANDIMMUN, la dose devra être réduite (voir également “Précautions d'emploi supplémentaires” à la rubrique 4.4). En cas de toxicité inattendue ou d'inefficacité de la ciclosporine, les concentrations sanguines résiduelles devront également être surveillées.

Patients insuffisants rénaux

La ciclosporine subit une élimination rénale minime et sa pharmacocinétique n'est pas beaucoup affectée par une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Toutefois, compte tenu de son potentiel néphrotoxique (voir rubrique 4.8), une surveillance attentive de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.4).

A l'exception des patients traités pour un syndrome néphrotique, les patients présentant une insuffisance rénale ne doivent pas recevoir de ciclosporine (voir la sous-rubrique sur les précautions d'emploi supplémentaires dans les indications hors greffes à la rubrique 4.4). Chez les patients traités pour un syndrome néphrotique et souffrant d’insuffisance rénale, la dose initiale ne doit pas dépasser 2,5 mg/kg/jour.

Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine expose les patients au risque de développer diverses infections bactériennes, fongiques, parasitaires et virales, souvent dues à des agents pathogènes opportunistes. L’activation d'infections latentes à polyomavirus qui peuvent entraîner une néphropathie à polyomavirus (PVAN), notamment une néphropathie à virus BK (BKVN), ou une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, a été observée chez des patients traités par la ciclosporine. Ces affections sont souvent liées à une charge totale d'immunosuppression élevée et elles doivent être évoquées dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des cas graves et/ou d’issue fatale ont été rapportés. Il conviendra d'utiliser des stratégies préventives et thérapeutiques efficaces, en particulier chez les patients traités au long cours par plusieurs immunosuppresseurs.

Une augmentation de la créatinine et de l'urée sériques, complication fréquente et potentiellement grave, peut se produire au cours du traitement par NEORAL. Ces modifications fonctionnelles sont dose-dépendantes, initialement réversibles et répondent généralement à une réduction de la dose. Lors de traitements au long cours, des modifications structurelles du rein (fibrose interstitielle par exemple) peuvent apparaître chez certains patients, ce qui, chez les transplantés rénaux, doit être différencié des modifications dues à un rejet chronique. Une surveillance fréquente de la fonction rénale est par conséquent nécessaire selon les recommandations locales dans l’indication concernée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez les patients âgés, la fonction rénale doit être particulièrement surveillée.

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp, transporteur actif multi-spécifique d’efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP) et elle peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments associés qui sont des substrats de cette enzyme et/ou de ces transporteurs. La prudence est requise lors de l'administration concomitante de tels médicaments et de la ciclosporine ou une utilisation concomitante doit être évitée (voir rubrique 4.5). La ciclosporine augmente l’exposition aux inhibiteurs de la HMG-CoA réducase (statines). En cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doit être réduite et une utilisation concomitante avec certaines statines doit être évitée conformément aux recommandations figurant dans leurs mentions légales. Le traitement par statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez les patients présentant des signes ou des symptômes de myopathie ou chez les patients présentant des facteurs de risque de lésions rénales sévères, y compris une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).

Les patients présentant une altération de la fonction rénale (sauf ceux atteints de syndrome néphrotique présentant un degré acceptable d'insuffisance rénale), une hypertension artérielle non contrôlée, des infections non contrôlées ou toute forme de cancer ne doivent pas recevoir de ciclosporine.

Avant d’instaurer un traitement, une évaluation fiable de la fonction rénale doit être établie par au moins deux mesures du DFG estimé. La fonction rénale doit être évaluée de façon régulière au cours du traitement afin de permettre un ajustement des posologies (voir rubrique 4.2)

Les patients ayant une fonction rénale anormale avant le début du traitement doivent commencer par une dose de 2,5 mg/kg/jour et doivent être surveillés très attentivement.

Chez certains patients, il peut être difficile de déceler un dysfonctionnement rénal induit par NEORAL en raison des modifications de la fonction rénale liées au syndrome néphrotique lui-même. Ceci explique pourquoi, dans de rares cas, des altérations structurelles du rein dues à NEORAL ont été observées en l’absence d’augmentation de la créatininémie. Une biopsie rénale doit être envisagée chez les patients présentant un syndrome néphrotique cortico-dépendant à modifications minimes chez lesquels le traitement par NEORAL a été administré pendant plus d'un an.

Après 6 mois de traitement, la fonction rénale doit être évaluée toutes les 4 à 8 semaines en fonction de l’évolution de la maladie, des traitements concomitants et des maladies associées. Des contrôles plus fréquents sont nécessaires en cas d'augmentation de la dose de NEORAL ou en cas d'instauration d'un traitement concomitant par un AINS ou d'augmentation de la dose de ce dernier. L'arrêt du traitement par NEORAL pourra également s'avérer nécessaire si une hypertension artérielle apparue au cours du traitement ne peut être contrôlée par un traitement adéquat.

Les patients âgés ne doivent être traités qu'en cas de forme invalidante de psoriasis et leur fonction rénale doit être surveillée attentivement.

Les patients âgés ne doivent être traités qu'en cas de forme invalidante de dermatite atopique et leur fonction rénale doit être surveillée attentivement.

Les infections cutanées à Staphylococcus aureus ne sont pas une contre-indication absolue au traitement par NEORAL, mais elles devront être contrôlées par des antibiotiques appropriés. L'utilisation d'érythromycine orale, connue pour entraîner une augmentation de la concentration sanguine de la ciclosporine (voir rubrique 4.5), devra être évitée. S'il n'existe pas d'alternative, il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de la ciclosporine, la fonction rénale et la survenue d’effets indésirables de la ciclosporine.

Une mesure de la bilirubine et des paramètres permettant d’évaluer la fonction hépatique doit être faite avant de débuter le traitement et un suivi régulier en cours de traitement est recommandé. Un dosage des lipides sanguins, du potassium, du magnésium et de l’acide urique est recommandé avant de débuter le traitement et régulièrement au cours du traitement.

Patients présentant une insuffisance hépatique

La ciclosporine est métabolisée de manière importante par le foie. Une augmentation de l’exposition à la ciclosporine d’environ 2 à 3 fois peut être observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère afin de maintenir les taux sanguins dans l'intervalle cible recommandé (voir rubriques 4.4 et 5.2) et il est recommandé de surveiller les taux sanguins de ciclosporine jusqu’à ce que des taux stables aient été atteints.

NEORAL peut aussi entraîner des augmentations dose-dépendantes et réversibles de la bilirubinémie et des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.8). Des cas d'hépatotoxicité et de lésions hépatiques, incluant cholestase, ictère, hépatite et insuffisance hépatique, ont fait l’objet de rapports sollicités ou de notifications spontanées chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des cas concernaient des patients présentant des comorbidités importantes, des affections sous-jacentes et d'autres facteurs de confusion, tels que des complications infectieuses et la prise de médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques. Dans certains cas, principalement chez des patients transplantés, une issue fatale a été rapportée (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite des paramètres d’évaluation de la fonction hépatique est nécessaire et des valeurs anormales peuvent nécessiter une réduction de la dose (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Néoral peut provoquer des troubles neurologiques et visuels (voir rubrique 4.8). Néoral peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence s'impose lors de la conduite d'un véhicule à moteur ou de l'utilisation de machines.

Aucune étude sur les effets de Néoral sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.