NILOTINIB EG 200 mg, gélule

Le nilotinib peut être administré en association avec des facteurs de croissance hématopoïétiques tels que l’érythropoïétine ou le facteur de croissance des granulocytes (G-CSF), si cela est cliniquement indiqué. Il peut être administré avec l’hydroxyurée ou l’anagrélide si cela est cliniquement indiqué.

Le nilotinib est essentiellement métabolisé dans le foie, avec le CYP3A4 considéré comme un facteur prépondérant du métabolisme oxydatif. Le nilotinib est également un substrat de la pompe à efflux de nombreux médicaments, la glycoprotéine P (P-gp). Par conséquent, les substances exerçant un effet sur le CYP3A4 et/ou la P-gp peuvent influer sur l’absorption et l’élimination du nilotinib absorbé par voie systémique.

Substances susceptibles d’augmenter les concentrations sériques de nilotinib

L’administration concomitante de nilotinib et d’imatinib (substrat et modulateur de la P-gp et du CYP3A4), exerce un faible pouvoir inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp. L'ASC de l'imatinib a augmenté de 18 % à 39 %, et celle du nilotinib de 18 % à 40 %. Ces variations sont vraisemblablement sans pertinence clinique.

Chez des sujets sains, l’exposition au nilotinib était multipliée par 3 en cas d’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4. Un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, la clarithromycine et la télithromycine doit donc être évité (voir rubrique 4.4). Une exposition augmentée au nilotinib est également attendue avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4. L’utilisation d’autres médicaments concomitants inhibant faiblement ou n’inhibant pas le CYP3A4 doit être envisagée.

Substances susceptibles de diminuer les concentrations sériques de nilotinib

La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, diminue de 64 % la Cmax du nilotinib et réduit l’ASC du nilotinib de 80 %. La rifampicine et le nilotinib ne doivent pas être utilisés de façon concomitante.

L’administration concomitante d’autres médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) diminue aussi probablement l’exposition au nilotinib de manière cliniquement significative. Chez les patients pour lesquels les inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, il convient d’opter pour d’autres agents entraînant une induction enzymatique plus faible.

La solubilité du nilotinib dépend du pH, avec une solubilité plus faible à pH élevé. Chez des sujets sains ayant reçu de l’ésoméprazole à la dose de 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, le pH gastrique a été augmenté de façon significative mais l’absorption de nilotinib n’a été que peu diminuée (diminution de la Cmax de 27 % et augmentation de ASC0-∞ de 34 %).

Le nilotinib peut être utilisé de façon concomitante avec l’ésoméprazole ou d’autres inhibiteurs de la pompe à protons si nécessaire.

Lors d’une étude chez les sujets sains, aucun changement significatif de la pharmacocinétique du nilotinib n’a été observé lorsqu’une dose unique de 400 mg de nilotinib a été administrée 10 heures après et 2 heures avant la famotidine. Ainsi, lorsque l’utilisation concomitante d’un anti-H2 s’avère nécessaire, ce dernier peut être administré approximativement 10 heures avant ou 2 heures après la prise de nilotinib.

Dans cette même étude, l’administration d’un anti-acide (hydroxyde d’aluminium/hydroxyde de magnésium/siméticone) 2 heures avant ou après une dose unique de 400 mg de nilotinib n’a pas non plus altéré la pharmacocinétique du nilotinib. Par conséquent, si cela s’avère nécessaire, un anti-acide pourra être administré environ 2 heures avant ou 2 heures après la prise de nilotinib.

Substances dont la concentration systémique est susceptible d’être modifiée par le nilotinib

In vitro, le nilotinib est un inhibiteur relativement puissant du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2D6 et de l’UGT1A1, avec une valeur du Ki qui est plus basse pour le CYP2C9 (Ki = 0,13 microM).

Au cours d’une étude d’interaction médicamenteuse menée chez des volontaires sains avec une dose unique de 25 mg de warfarine, un substrat sensible du CYP2C9, une dose de 800 mg de nilotinib n’a pas entraîné de changements des paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine tels que le taux de prothrombine (TP) et le rapport international normalisé (INR). On ne dispose pas de données à l’état d’équilibre. Cette étude suggère qu’une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le nilotinib et la warfarine est moins probable jusqu'à une dose de 25 mg de warfarine. En raison du manque de données à l’état d’équilibre, un contrôle des marqueurs pharmacodynamiques de la warfarine (INR ou TP) est recommandé après l’instauration d’un traitement par nilotinib (au moins pendant les 2 premières semaines).

Chez les patients atteints d’une LMC, le nilotinib administré à la dose de 400 mg deux fois par jour pendant 12 jours a augmenté l’exposition systémique (ASC et Cmax) au midazolam oral (un substrat du CYP3A4) d’un facteur 2,6 et 2,0, respectivement. Le nilotinib est un inhibiteur modéré du CYP3A4. Par conséquent, l’exposition systémique à d’autres médicaments essentiellement métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) pourrait être augmentée en cas d’administration concomitante avec le nilotinib. Une surveillance adéquate et une adaptation posologique peuvent être nécessaires pour les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et possèdent une marge thérapeutique étroite (incluant, sans s’y limiter, l’alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, le sirolimus et le tacrolimus) en cas d’administration concomitante avec le nilotinib.

L’association du nilotinib avec ces statines qui sont majoritairement éliminées par le CYP3A4 peut augmenter le risque de myopathie induite par les statines, y compris une rhabdomyolyse.

Médicaments anti-arythmiques et autres substances susceptibles d’allonger l’intervalle QT

Le nilotinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant ou pouvant développer un allongement de l’intervalle QT, notamment les patients prenant des médicaments anti-arythmiques tels que l’amiodarone, le disopyramide, le procaïnamide, la quinidine ou le sotalol, ou d’autres médicaments susceptibles d’entraîner un allongement de l’intervalle QT tels que la chloroquine, l’halofantrine, la clarithromycine, l’halopéridol, la méthadone ou la moxifloxacine (voir rubrique 4.4).

Interactions avec les aliments

La prise alimentaire augmente l’absorption et la biodisponibilité du nilotinib, avec pour résultat une augmentation de la concentration sérique (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). Le jus de pamplemousse et les autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.