PAZOPANIB TEVA 200 mg, comprimé pelliculé

Effets des autres médicaments sur le pazopanib

Les études in vitro suggèrent que le métabolisme oxydatif du pazopanib dans les microsomes hépatiques humains est médié principalement par le CYP3A4, avec des contributions mineures des CYP1A2 et CYP2C8. Par conséquent, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 peuvent altérer le métabolisme du pazopanib.

Inhibiteurs du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP

Le pazopanib est un substrat pour le CYP3A4, la P-gp et la BCRP.

L’administration concomitante du pazopanib (400 mg une fois par jour) avec le kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, pendant 5 jours consécutifs, a entraîné une augmentation de l’ASC₍₀₋₂₄₎ et de la Cmax moyennes du pazopanib de respectivement 66 % et 45 %, par rapport à l’administration du pazopanib seul (400 mg une fois par jour pendant 7 jours). La comparaison des paramètres pharmacocinétiques de la Cmax (moyennes comprises entre 27,5 et 58,1 μg/mL) et de l’ASC₍₀₋₂₄₎ (moyennes comprises entre 48,7 et 1 040 μg*h/mL) du pazopanib après administration de 800 mg de pazopanib seul et après administration de 400 mg de pazopanib plus 400 mg de kétoconazole (Cmax moyenne de 59,2 μg/mL, ASC₍₀₋₂₄₎ moyenne de 1 300 μg*h/mL) a indiqué que, en présence d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, une réduction de la dose de pazopanib à 400 mg une fois par jour entraînera, chez la majorité des patients, une exposition systémique similaire à celle observée après administration de 800 mg de pazopanib seul, une fois par jour. Toutefois, l’exposition systémique au pazopanib peut, chez certains patients, s’avérer plus importante que celle observée après administration de 800 mg de pazopanib seul.

L’administration concomitante du pazopanib avec d’autres inhibiteurs puissants de la famille du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) peut augmenter les concentrations de pazopanib. Le jus de pamplemousse contient un inhibiteur du CYP3A4 et peut également augmenter les concentrations plasmatiques de pazopanib.

L’administration de 1 500 mg de lapatinib (substrat et faible inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp et puissant inhibiteur de la BCRP) avec 800 mg de pazopanib a entraîné une augmentation approximative de 50 % à 60 % de l’ASC₍₀₋₂₄₎ et de la Cmax moyenne du pazopanib par rapport à l’administration de 800 mg de pazopanib seul.

L’inhibition de la P-gp et/ou de la BCRP par le lapatinib a probablement contribué à l’augmentation de l’exposition au pazopanib.

L’administration concomitante du pazopanib et d’un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP, tel que le lapatinib, entraînera une augmentation des concentrations plasmatiques de pazopanib. L’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants de la P-gp ou de la BCRP peut également altérer l’exposition et la distribution du pazopanib, incluant la distribution dans le système nerveux central (SNC).

L’utilisation concomitante du pazopanib avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être évitée (voir rubrique 4.4). Dans le cas où l’association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne pourrait être remplacée par aucune alternative médicalement acceptable, la dose du pazopanib devra être réduite à 400 mg une fois par jour tout au long de l’administration concomitante. Dans de tels cas, les effets indésirables doivent être étroitement surveillés et des diminutions supplémentaires de la posologie peuvent être envisagées si d’éventuels événements indésirables liés au médicament sont observés.

L’association aux inhibiteurs puissants de la P-gp ou de la BCRP doit être évitée, ou l’utilisation d’un autre médicament pris de façon concomitante et présentant un potentiel inhibiteur minimal ou nul de la P-gp ou de la BCRP est recommandée.

Inducteurs du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP

Les inducteurs du CYP3A4 comme la rifampicine peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de pazopanib. L’administration concomitante du pazopanib avec des inducteurs puissants de la P-gp ou de la BCRP peuvent altérer l’exposition et la distribution du pazopanib, incluant la distribution dans le SNC. L’utilisation d’un autre traitement pris de façon concomitante et ne présentant pas ou peu d’effet inducteur d’enzyme ou de transporteur est recommandée.

Effets du pazopanib sur d’autres médicaments

Les études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont révélé que le pazopanib inhibait les enzymes CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2E1. L’induction potentielle du CYP3A4 humain a été démontrée lors d’études in vitro du récepteur PXR humain. Les études de pharmacologie clinique, utilisant 800 mg de pazopanib une fois par jour, ont démontré que le pazopanib n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la caféine (substrat de test du CYP1A2), de la warfarine (substrat de test du CYP2C9), ou de l’oméprazole (substrat de test du CYP2C19) chez les patients atteints de cancer. L’administration de pazopanib a entraîné une augmentation de 30 % environ de l’ASC et de la Cmax moyennes du midazolam (substrat de test du CYP3A4) et une augmentation de 33 % à 64 % du rapport des concentrations urinaires du dextrométhorphane/dextrophane après administration par voie orale de dextrométhorphane (substrat de test du CYP2D6). L’administration concomitante de 800 mg de pazopanib une fois par jour et de 80 mg/m² de paclitaxel (substrat du CYP3A4 et du CYP2C8) une fois par semaine a entraîné une augmentation moyenne de l’ASC et de la Cmax du paclitaxel, respectivement de 26 % et 31 %.

Sur la base des valeurs de l’IC₅₀ in vitro et de la Cmax plasmatique in vivo, il a été mis en évidence que les métabolites GSK1268992 et GSK1268997 du pazopanib pouvaient contribuer à l’effet inhibiteur net du pazopanib vis-à-vis de la BCRP. De plus, l’inhibition de la BCRP et de la P-gp par le pazopanib dans le tractus gastro-intestinal ne peut être exclue. Une attention particulière doit être portée lors de l’administration du pazopanib de façon concomitante avec des substrats oraux de la BCRP et de la P-gp.

In vitro, le pazopanib a inhibé le polypeptide de transport d’anion organique humain (OATP1B1). Il ne peut être exclu que le pazopanib affectera la pharmacocinétique des substrats de l’OATP1B1 (par exemple, statines, voir « Effet de l’utilisation concomitante du pazopanib et de la simvastatine » ci-dessous).

In vitro, le pazopanib est un inhibiteur de l’enzyme uridine diphosphoglucuronosyl-transférase 1A1 (UGT1A1). Le métabolite actif de l’irinotécan, SN-38, est un substrat de l’OATP1B1 et de l’UGT1A1. La co-administration de 400 mg de pazopanib une fois par jour avec le cétuximab (250 mg/m²) et l’irinotécan (150 mg/m²) a entraîné une augmentation de l’exposition systémique au SN-38 d’environ 20 %. L’impact du pazopanib sur la biodisponibilité du SN-38 peut être majoré chez les patients présentant le polymorphisme UGT1A1*28 comparé aux sujets porteurs de l’allèle de type sauvage. Toutefois, le génotype UGT1A1 n’est pas systématiquement prédictif de la biodisponibilité du SN-38. L’administration du pazopanib en association avec les substrats de l’UGT1A1 doit faire l’objet d’une attention particulière.

Effet de l’utilisation concomitante du pazopanib et de la simvastatine

L’utilisation concomitante du pazopanib et de la simvastatine augmente l’incidence des élévations de l’ALAT. Les résultats d’une méta-analyse utilisant des données combinées d’études cliniques réalisées avec le pazopanib révèlent que des taux d’ALAT > 3 × LSN ont été rapportés chez 126/895 (14 %) des patients n’utilisant pas de statines, par rapport à 11/41 (27 %) des patients co-traités par simvastatine (p = 0,038). Si un patient recevant un traitement concomitant par simvastatine développe des élévations du taux d’ALAT, se référer aux recommandations relatives à la posologie du pazopanib et interrompre le traitement par simvastatine (voir rubrique 4.4). De plus, l’utilisation concomitante du pazopanib et d’autres statines doit être effectuée avec prudence, les données disponibles n’étant pas suffisantes pour évaluer leur impact sur les taux d’ALAT. Il ne peut être exclu que le pazopanib modifie la pharmacocinétique d’autres statines (par exemple, atorvastatine, fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine).

Effet de la nourriture sur le pazopanib

L’administration de pazopanib avec un repas riche ou pauvre en matières grasses a entraîné une augmentation de l’ASC et de la Cmax d’un facteur 2 environ. Par conséquent, le pazopanib doit être administré au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.

Médicaments augmentant le pH gastrique

L’administration concomitante de pazopanib et d’ésoméprazole diminue la biodisponibilité du pazopanib d’environ 40 % (ASC et Cmax) et la co-administration de pazopanib avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique doit être évitée. Dans le cas où l’utilisation concomitante d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) s’avère médicalement nécessaire, il est recommandé que la dose de pazopanib soit prise une fois par jour le soir, sans nourriture, au même moment que l’IPP. Dans le cas où l’administration concomitante d’un antagoniste du récepteur H2 s’avère médicalement nécessaire, le pazopanib doit être pris sans nourriture, au moins 2 heures avant ou au moins 10 heures après l’administration de l’antagoniste du récepteur H2. Le pazopanib doit être administré au moins 1 heure avant ou 2 heures après l’administration d’antiacides d’action rapide. Les recommandations sur les modalités de co-administration des IPP et des antagonistes du récepteur H2 reposent sur des considérations physiologiques.