RESELIP 10 mg/10 mg, comprimé

L’administration concomitante d'antiacides diminue le taux d'absorption de l’ézétimibe, mais n'a aucun effet sur la biodisponibilité de l’ézétimibe. Cette diminution du taux d’absorption n’est pas considérée comme cliniquement significative.

L’administration concomitante de cholestyramine diminue d’environ 55% l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total (ézétimibe + glycuronide d’ézétimibe). La diminution supplémentaire du cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité (LDL-C) due à l’ajout de l’ézétimibe à la cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (voir rubrique 4.2).

Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine > 50 mL/min, recevant une dose stable de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a montré une augmentation de l’ASC moyenne de l’ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d’une autre étude (n = 17) recevant de l’ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez un patient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine et de nombreux autres médicaments, l’exposition à l’ézétimibe total était 12 fois supérieure à celle du groupe contrôle recevant l’ézétimibe seul. Dans une étude en cross-over, de deux périodes, chez douze sujets sains, l’administration quotidienne de 20 mg d’ézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l’ASC de la ciclosporine (avec une variation allant d’une diminution de 10 % à une augmentation de 51 %) comparée à l’administration d’une dose unique de 100 mg de ciclosporine seule. Aucune étude contrôlée de l’effet de la co-administration d’ézétimibe sur l’exposition à la ciclosporine n’a été effectuée chez les patients transplantés rénaux. La prudence s’impose en cas d’instauration de RESELIP pendant un traitement par la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients recevant RESELIP avec la ciclosporine (voir rubrique 4.4.).

L’administration concomitante de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente modérément les concentrations d’ézétimibe total, respectivement d’environ 1,5 et 1,7 fois. Bien que ces augmentations ne soient pas considérées comme cliniquement significatives, la co-administration de RESELIP avec des fibrates n’est pas recommandée.

Atorvastatine

Effets des médicaments co-administrés sur l’atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat de la protéine de multirésistance aux médicaments 1 (Multi-Drug Resistance Protein 1, MDR1) et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entraîner un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicaments susceptibles d’induire des myopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubriques 4.3 et 4.4.).

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir le Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). La co-administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC [p. ex. elbasvir/grazoprévir] et inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où la co-administration de ces médicaments avec l’atorvastatine ne peut pas être évitée, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible d’atorvastatine doivent être envisagées et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p. ex. érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1). Un risque accru de myopathie a été observé en cas d’utilisation d’érythromycine en association avec des statines. Il n’a pas été réalisé d’études d’interactions évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine. L’amiodarone et le vérapamil sont des inhibiteurs connus du CYP3A4 et la co-administration avec RESELIP peut augmenter l’exposition à l’atorvastatine. Par conséquent, une dose maximale plus faible de RESELIP doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l’instauration ou une adaptation posologique de l’inhibiteur.

L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p. ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et un risque accru de myopathie ; par conséquent, un ajustement posologique de l’atorvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite. L’administration concomitante d’elbasvir et de grazoprévir avec l’atorvastatine augmente les concentrations plasmatiques d’atorvastatine de 1,9 fois (voir Tableau 1) ; par conséquent, la dose de RESELIP ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments contenant de l’elbasvir ou du grazoprévir (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’administration concomitante d’atorvastatine avec des inducteurs du cytochrome P450 3A4 (p. ex. éfavirenz, rifampicine, millepertuis) peut entraîner des diminutions variables des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. Du fait du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A4 et inhibition du transporteur d’influx hépatocytaire OATP1B1), l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car l’administration d’atorvastatine décalée dans le temps après celle de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.

L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine n’est toutefois pas connu et si l’administration concomitante ne peut être évitée, l’efficacité du traitement doit être étroitement surveillée.

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques (p. ex. ciclosporine) peuvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine (voir Tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs d’influx hépatiques sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est inconnu.

Si l’administration concomitante ne peut pas être évitée, il est recommandé de diminuer la dose de RESELIP et de surveiller l’efficacité du traitement (voir Tableau 1).

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des événements musculaires, tels que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces événements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’un fibrate et d’atorvastatine.

L’ézétimibe seul est associé à des événements musculaires, incluant des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces événements peut donc être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’ézétimibe et d’atorvastatine. Une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée.

Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont diminuées en cas d’administration concomitante de colestipol et d’atorvastatine (concentration relative en atorvastatine : 0,74). Cependant, les effets hypolipidémiants sont plus importants lorsque l’atorvastatine et le colestipol sont co-administrés que lorsque chaque médicament est administré seul.

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par la co-administration d’acide fusidique systémique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients prenant cette association. Si un traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par atorvastatine doit être interrompu pendant la durée du traitement par l’acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Bien qu’il n’ait pas été réalisé d’études d’interactions entre l’atorvastatine et la colchicine, des cas de myopathie ont été rapportés lors de l’administration concomitante d’atorvastatine et de colchicine, et la prudence s’impose en cas de prescription d’atorvastatine avec la colchicine.

Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être plus élevé lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase avec la daptomycine. Un arrêt temporaire de RESELIP doit être envisagé chez les patients traités par la daptomycine à moins que les bénéfices d’une administration concomitante prévalent sur les risques (voir rubrique 4.4).

L’exposition à l’atorvastatine est augmentée en cas d’administration avec le bocéprévir. Si la co-administration avec RESELIP est nécessaire, il est recommandé d’instaurer le traitement par RESELIP à la dose la plus faible possible et d’augmenter ensuite la posologie sous surveillance étroite jusqu’à l’obtention de l’effet clinique souhaité, sans dépasser une dose quotidienne de 10 mg/20 mg. Chez les patients recevant déjà RESELIP, la dose quotidienne de ce médicament ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg lors d’un traitement concomitant par le bocéprévir.

Effets de RESELIP sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Ezétimibe

Des études précliniques ont montré que l’ézétimibe n’induit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre l’ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4 ou la N-acétyltransférase.

Des études cliniques d’interaction ont montré que l’ézétimibe n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), du glipizide, du tolbutamide ou du midazolam quand il est administré avec ces substances. La cimétidine, co-administrée avec l’ézétimibe, n’entraîne aucun effet sur la biodisponibilité de l’ézétimibe.

Dans une étude conduite chez 12 adultes volontaires sains de sexe masculin, l’administration concomitante d’ézétimibe (10 mg une fois par jour) n’a pas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de Quick. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation de l’INR a été rapportée chez des patients prenant de l’ézétimibe en plus de la warfarine ou de la fluindione. Si RESELIP est ajouté à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique ou à la fluindione, l’INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.4).

Atorvastatine

Après administration concomitante de doses répétées de digoxine et d’atorvastatine 10 mg, les concentrations à l’état d’équilibre de la digoxine sont légèrement augmentées. Une surveillance appropriée s’impose chez les patients traités par la digoxine.

L’administration concomitante d’atorvastatine avec un contraceptif oral a augmenté les concentrations plasmatiques de noréthistérone et d’éthinylestradiol.

Dans une étude clinique menée chez des patients recevant un traitement au long cours par la warfarine, l’administration concomitante d’atorvastatine à raison de 80 mg par jour avec la warfarine a entraîné une faible diminution d’environ 1,7 seconde du temps de Quick pendant les 4 premiers jours de traitement ; la valeur s’est normalisée dans les 15 jours suivant le début du traitement par l’atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas d’interactions cliniquement significatives avec les anticoagulants aient été rapportés, le temps de Quick doit être déterminé avant l’instauration du traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants coumariniques, et assez fréquemment en début de traitement pour vérifier l’absence de modification significative de sa valeur. Une fois la stabilité du temps de Quick documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles recommandés habituellement pour les patients sous anticoagulants coumariniques. La même procédure doit être appliquée en cas de modification de la dose d’atorvastatine ou d’arrêt du traitement. Le traitement par l’atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de Quick chez les patients ne prenant pas d’anticoagulants.

Tableau 1 : Effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la signification clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cette isoenzyme. La consommation d’un verre de 240 mL de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4% de l’ASC du métabolite actif orthohydroxylé. Des quantités importantes de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant 5 jours) ont augmenté de 2,5 fois l’ASC de l’atorvastatine et de 1,3 fois celle des inhibiteurs actifs de l’HMG-CoA réductase (atorvastatine et métabolites).

** Ratio basé sur un échantillon unique prélevé 8-16 h après la dose.

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a eu que peu ou pas d’effet détectable sur la clairance de la phénazone.