SORAFENIB TEVA 200 mg, comprimé pelliculé

Inducteurs enzymatiques

L'administration de rifampicine pendant 5 jours précédant l’administration d'une dose unique de sorafénib a induit une réduction moyenne de 37 % de l’ASC du sorafénib. D'autres inducteurs du CYP3A4 et/ou de la glucuroconjugaison (par exemple, l’hypericum perforatum, également connu sous le nom de millepertuis, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la dexaméthasone) peuvent également augmenter le métabolisme du sorafénib et ainsi diminuer ses concentrations.

Inhibiteurs du CYP3A4

Le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, administré une fois par jour pendant 7 jours chez des volontaires sains de sexe masculin, n’a pas modifié l’ASC moyenne obtenue après une dose unique de 50 mg de sorafénib. Ces données suggèrent que les interactions pharmacocinétiques cliniques entre le sorafénib et les inhibiteurs du CYP3A4 sont improbables.

Substrats des CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9

Le sorafénib inhibe in vitro les CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9 de façon équivalente. Toutefois, des études cliniques de pharmacocinétique ont montré que l’administration concomitante de sorafénib 400 mg deux fois par jour et de cyclophosphamide (un substrat du CYP2B6), ou de paclitaxel (un substrat du CYP2C8), n’a pas conduit à une inhibition cliniquement significative. Ces données suggèrent que le sorafénib administré à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour pourrait ne pas être un inhibiteur in vivo du CYP2B6 ou du CYP2C8.

En outre, un traitement concomitant par le sorafénib et la warfarine, un substrat du CYP2C9, n’a pas entraîné de modification des valeurs moyennes de l’INR et du taux de prothrombine par rapport au traitement placebo. Ainsi, on peut donc considérer que le risque d’inhibition du CYP2C9 par le sorafénib est faible. Cependant, il convient de surveiller régulièrement l’INR des patients traités par la warfarine ou la phenprocoumone (voir rubrique 4.4).

Substrats des CYP3A4, CYP2D6 et CYP2C19

L’administration concomitante de sorafénib et de midazolam, dextrométhorphane ou oméprazole, qui sont respectivement des substrats des cytochromes CYP3A4, CYP2D6 et CYP2C19, n’a pas modifié l’exposition à ces produits. Ceci indique que le sorafénib n’est ni un inhibiteur ni un inducteur de ces isoenzymes du cytochrome P450. Ainsi, les interactions pharmacocinétiques cliniques du sorafénib avec les substrats de ces enzymes sont-elles improbables.

Substrats de l’UGT1A1 et de l’UGT1A9

Le sorafénib inhibe in vitro la glucuroconjugaison catalysée par les isoenzymes UGT1A1 et UGT1A9. La signification clinique de cette observation n’est pas connue (voir ci-dessous et rubrique 4.4).

Etudes in vitro de l’induction enzymatique du CYP

Les activités du CYP1A2 et du CYP3A4 n’ont pas été modifiées après traitement de cultures d’hépatocytes humains par le sorafénib, indiquant qu’il est improbable que le sorafénib soit un inducteur enzymatique du CYP1A2 et du CYP3A4.

Substrats de la P-gp

Le sorafénib inhibe in vitro la protéine de transport p-glycoprotéine (P-gp). Une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp tels que la digoxine ne peut être exclue lors d’un traitement concomitant avec le sorafénib.

Association avec d’autres agents anti-cancéreux

Dans des études cliniques, le sorafénib a été administré avec différents agents anti-cancéreux à leurs posologies habituelles, notamment gemcitabine, cisplatine, oxaliplatine, paclitaxel, carboplatine, capécitabine, doxorubicine, irinotécan, docétaxel et cyclophosphamide. Le sorafénib n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la gemcitabine, du cisplatine, du carboplatine, de l’oxaliplatine ou du cyclophosphamide.

Paclitaxel/Carboplatine

• L’administration de paclitaxel (225 mg/m²) et de carboplatine (ASC = 6) avec le sorafénib (≤ 400 mg deux fois par jour), avec un arrêt du sorafénib de trois jours autour de l’administration (deux jours avant et le jour de l’administration du paclitaxel/carboplatine) n’a pas eu d’effet significatif sur les résultats pharmacocinétiques du paclitaxel.

• L’administration concomitante de paclitaxel (225 mg/m², une fois toutes les 3 semaines) et de carboplatine (ASC = 6) avec le sorafénib (400 mg, deux fois par jour, sans arrêt du sorafénib) a conduit à une augmentation de l’exposition respectivement de 47 % au sorafénib, de 29 % au paclitaxel et de 50 % au 6-OH paclitaxel. Les résultats pharmacocinétiques du carboplatine n’ont pas été affectés.

Ces données indiquent qu’un ajustement de la dose n’est pas nécessaire lors de l’administration concomitante de paclitaxel et de carboplatine avec le sorafénib lorsque celui-ci est arrêté pendant trois jours (deux jours avant et le jour de l’administration du paclitaxel/carboplatine). La signification clinique de l’augmentation des expositions au sorafénib et au paclitaxel lors de l’administration concomitante de sorafénib sans un arrêt du sorafénib n’est pas connue.

Capécitabine

L’administration concomitante de capécitabine (750-1 050 mg/m², deux fois par jour, du 1er au 14e jour d’un cycle de 21 jours) avec le sorafénib (200 ou 400 mg deux fois par jour, administration continue sans interruption) n’a pas entrainé de changement significatif de l’exposition au sorafénib mais une augmentation de l’exposition de 15-50 % à la capécitabine et de 0-52 % au 5-FU. La signification clinique de ces augmentations faibles à modestes de l’exposition à la capécitabine et au 5-FU lors de l’administration concomitante avec le sorafénib n’est pas connue.

Doxorubicine/Irinotécan

L’administration concomitante de sorafénib a entraîné une augmentation de 21 % de l’ASC de la doxorubicine. Lors d’une administration simultanée avec l’irinotécan, dont le métabolite actif, le SN-38, est ensuite métabolisé par la voie de l’enzyme UGT1A1, il a été observé une augmentation de 67 à 120 % de l’ASC du SN-38 et une augmentation de 26 à 42 % de l’ASC de l’irinotécan. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Docétaxel

Le docétaxel (75 ou 100 mg/m² administré une fois tous les 21 jours) administré en association avec le sorafénib (200 mg ou 400 mg 2 fois par jour administré du 2e au 19e jour d’un cycle de 21 jours avec un arrêt de trois jours autour de l'administration du docétaxel) a induit une augmentation de 36 à 80 % de l’ASC et de 16 à 32 % de la Cmax du docétaxel. La prudence est recommandée lors de l’administration de sorafénib avec le docétaxel (voir rubrique 4.4).

Association avec d’autres agents

Néomycine

L’administration concomitante de néomycine, un agent antimicrobien non systémique utilisé pour éradiquer la flore gastro-intestinale, interfère avec le cycle entéro-hépatique du sorafénib (voir rubrique 5.2, Biotransformation et Elimination) conduisant à une diminution de l’exposition au sorafénib. Chez des volontaires sains traités avec la néomycine pendant 5 jours, l’exposition moyenne au sorafénib a été diminuée de 54 %. Les effets d’autres antibiotiques n’ont pas été étudiés mais dépendront probablement de leur capacité à interférer avec les microorganismes à activité glucuronidase.