TENOFOVIR DISOPROXIL ACCORD 245 mg, comprimé pelliculé

Grossesse

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n’a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé au ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La prescription de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Dans la littérature, il a été montré que l’exposition au ténofovir disoproxil pendant le troisième trimestre de la grossesse réduisait le risque de transmission du VHB de la mère au nourrisson si le ténofovir disoproxil était administré aux mères, en plus de l’immunoglobuline de l’hépatite B et du vaccin contre l’hépatite B chez les nourrissons.

Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintes présentant une infection chronique au VHB ont reçu du ténofovir disoproxil (245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28 à 32 de gestation jusqu’à 1 à 2 mois postpartum ; les femmes et leurs nourrissons ont été suivis jusqu’à 12 mois après l’accouchement. Aucun signal de sécurité n’est ressorti de ces données.

Allaitement

De manière générale, si un nouveau-né est pris en charge de façon adéquate pour la prévention de l’hépatite B à la naissance, une mère infectée par l’hépatite B peut allaiter son nourrisson.

Le ténofovir est excrété dans le lait maternel en très faible quantité et l’exposition des nourrissons via le lait maternel est considérée comme négligeable. Bien que les données à long terme soient limitées, aucun effet indésirable n’a été rapporté chez les nourrissons allaités, et les mères infectées par le VHB utilisant le ténofovir disoproxil peuvent allaiter.

Afin d’éviter la transmission du VIH au nouveau-né il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur enfant.

Insuffisance rénale

Le ténofovir est éliminé par excrétion rénale et l’exposition au ténofovir augmente chez les patients insuffisants rénaux.

On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients adultes qui présentent une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min) et les données de tolérance à long terme n’ont pas été évaluées en cas d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Par conséquent, chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale, le ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Il est recommandé de réduire la dose quotidienne chez les patients adultes dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse. TENOFOVIR DISOPROXIL ACCORD est uniquement disponible en comprimés pelliculés de 245 mg. Il convient de vérifier si d’autres formes galéniques sont disponibles.

Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min)

Les données issues des études cliniques étayant l’administration d’une dose quotidienne unique de 245 mg de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale légère sont limitées.

Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min)

Lorsque l’administration de doses plus faibles n’est pas possible, il est possible de prolonger les intervalles de prise des comprimés pelliculés à 245 mg. Il est possible d’administrer 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 48 heures selon une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d’une dose unique chez des sujets séronégatifs pour le VIH et non infectés par le VHB présentant différents degrés d’insuffisance rénale, y compris insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse, mais ceci n’a pas été confirmé par des études cliniques. C’est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et patients sous hémodialyse

Insuffisance rénale sévère : 245 mg de ténofovir disoproxil peuvent être administrés toutes les 72 à 96 heures (administration deux fois par semaine).

Patients sous hémodialyse : 245 mg de ténofovir disoproxil peuvent être administrés tous les 7 jours après la fin d’une séance d’hémodialyse*.

Ces adaptations de l’intervalle entre les doses n’ont pas été confirmées dans le cadre d’études cliniques. Les simulations indiquent que le prolongement de l’intervalle entre les administrations de TENOFOVIR DISOPROXIL ACCORD 245 mg, comprimé pelliculé n’est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. C’est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées (voir rubriques 4.4 et 5.2).

*Généralement, une administration hebdomadaire sur la base de 3 séances d’hémodialyse par semaine d’environ 4 heures chacune, ou après 12 heures d’hémodialyse cumulées.

Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patients non hémodialysés avec une clairance de la créatinine < 10 ml/min.

L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance rénale, d’augmentation du taux de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l’utilisation du ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l’initiation du traitement par le ténofovir disoproxil et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Prise en charge de la fonction rénale

Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient adulte recevant du ténofovir disoproxil, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). L’interruption du traitement par le ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruption du traitement par le ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.

L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation actuelle ou récente d’un médicament néphrotoxique (tels les aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2). Si l’administration concomitante du ténofovir disoproxil et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, il convient d’effectuer une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’insuffisance rénale. Si TENOFOVIR DISOPROXIL ACCORD est administré avec un AINS, il convient d’effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.

Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été rapporté chez des patients recevant du ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée.

Le ténofovir disoproxil n’a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale, impliquant les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT) 1 et 3 ou la MRP 4 (ex : le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l’élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s’ils sont co- administrés. A moins d’être réellement nécessaire, l’utilisation concomitante de ces médicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale n’est pas recommandée. Cependant si cette association ne peut être évitée, une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale doit être effectuée (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale

La tolérance rénale du ténofovir disoproxil n’a été étudiée que de façon très limitée chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min).

Patients adultes présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse

On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients qui présentent une insuffisance rénale. Par conséquent, le ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et les patients nécessitant une hémodialyse, l’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n’est disponible, l’intervalle entre les administrations doit être adapté et la fonction rénale étroitement surveillée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant l’initiation du traitement et doit être surveillée au cours du traitement comme chez l’adulte (voir plus haut).

Prise en charge de la fonction rénale

Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient pédiatrique recevant du ténofovir disoproxil, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). La détection ou la suspicion d’anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin d’envisager une interruption du traitement par le ténofovir disoproxil.

L’interruption du traitement par ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.

Insuffisance rénale

L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Le traitement par du ténofovir disoproxil ne doit pas être initié chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui développent une insuffisance rénale au cours du traitement.

Le ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L’administration du ténofovir disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.

L'élévation des taux sériques d’ALAT doit être persistante pendant au moins 6 mois avant de traiter les patients pédiatriques ayant une maladie hépatique compensée due à une hépatite B chronique AgHBe positive ; et pendant au moins 12 mois avant de traiter les patients ayant une maladie AgHBe négative.

• Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au moins 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et indétectabilité de l’ADN du VHB avec détection d’anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs espacés d’au moins 3 à 6 mois) ou jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à la mise en évidence d’une perte d’efficacité (voir rubrique 4.4). Les taux sériques d’ALAT et d’ADN du VHB doivent être contrôlés régulièrement après l’arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive.
• Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à la mise en évidence d’une perte d’efficacité. Un arrêt du traitement pourra être également envisagé après qu’une suppression virologique stable est atteinte (c’est-à-dire pendant au moins 3 ans) à condition que les taux sériques d’ALAT et d’ADN du VHB soient contrôlés régulièrement après l’arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive. En cas de traitement prolongé d’une durée supérieure à 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient.

L’arrêt du traitement n’est pas recommandé chez les patients adultes présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose.

Insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Si le ténofovir disoproxil est arrêté chez des patients atteints d’hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).

Maladie hépatique

Les données concernant la tolérance et l’efficacité chez les patients ayant bénéficié d’une transplantation hépatique sont très limitées.

On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée et un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Ces patients sont exposés à un risque plus élevé d’effets indésirables rénaux ou hépatiques. Par conséquent, les paramètres rénaux et hépatobiliaires doivent faire l’objet d’une surveillance étroite dans cette population de patients.

Exacerbations de la maladie au cours du traitement : les exacerbations spontanées de l’hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du taux sérique d’ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d’ALAT peut augmenter chez certains patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée, ces élévations du taux sérique d’ALAT ne s’accompagnent généralement pas d’une augmentation de la concentration sérique de la bilirubine ou d’une décompensation hépatique. Les patients atteints de cirrhose peuvent présenter un risque plus important de décompensation hépatique suite à une exacerbation de l’hépatite et doivent donc faire l’objet d’une étroite surveillance pendant le traitement.

Exacerbations de la maladie après l’arrêt du traitement : des exacerbations aiguës de l’hépatite ont également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l’hépatite B. Les exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d’ADN du VHB et semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d’exacerbations sévères, parfois fatales, ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement contre l’hépatite B. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car une exacerbation de l’hépatite post-traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.

Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent même s’avérer fatales chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée.

Co-infection par le VIH-1 et l’hépatite B : en raison du risque d’apparition d’une résistance du VIH, le ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d’un traitement par association appropriée d’antirétroviraux chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d’ALAT peuvent faire partie du processus de clairance du VHB lors du traitement par ténofovir (voir plus haut : Exacerbations de l’hépatite).

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, les patients devront être informés que des vertiges ont été observés au cours du traitement par le ténofovir disoproxil.