TOLVAPTAN TEVA 15 mg, comprimé + TOLVAPTAN TEVA 45 mg, comprimé

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du tolvaptan

Inhibiteurs du CYP3A

L’administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil) ou des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple, itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine) augmente l’exposition au tolvaptan. L’administration concomitante de tolvaptan et de kétoconazole a entraîné une augmentation de 440 % de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et une augmentation de 248 % de la concentration plasmatique maximale (Cmax) observée du tolvaptan.

L’administration concomitante de tolvaptan et de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a entraîné une augmentation de 200 % de l’ASC et de 80 % de la Cmax du tolvapan.

L’administration concomitante de tolvaptan et de jus de pamplemousse, un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A, a doublé les concentrations maximales de tolvaptan (Cmax).

Une réduction de la dose de tolvaptan est recommandée chez les patients prenant des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (voir rubrique 4.2). Les patients qui prennent des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A doivent être traités avec prudence, en particulier lorsque la fréquence d’administration des inhibiteurs est supérieure à une fois par jour.

Inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante de médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, rifampicine) diminue l’exposition au tolvaptan et son efficacité. L’administration concomitante de tolvaptan et de rifampicine diminue la Cmax et l’ASC du tolvaptan d’environ 85 %. Par conséquent, l’administration concomitante de tolvaptan et d’inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénytoïne, carbamazépine et millepertuis) doit être évitée.

Administration concomitante avec des médicaments augmentant la natrémie

Il n’existe pas de données d’études cliniques contrôlées concernant l’administration concomitante de tolvaptan et de solutions hypertoniques de chlorure de sodium, de formulations orales de sodium et de médicaments augmentant la natrémie. Les médicaments ayant une teneur élevée en sodium tels que les préparations antalgiques effervescentes et certains médicaments utilisés dans le traitement de la dyspepsie qui contiennent du sodium peuvent également augmenter la natrémie. L’administration concomitante de tolvaptan et de médicaments augmentant la natrémie peut accroître le risque d’hypernatrémie (voir rubrique 4.4) et n’est donc pas recommandée.

Diurétiques

Le tolvaptan n’a pas fait l’objet d’études approfondies en association aux diurétiques dans la PKRAD. Malgré l’absence apparente d’effet synergique ou additif lié à une utilisation concomitante de tolvaptan avec les diurétiques de l’anse et les diurétiques thiazidiques, chaque classe d’agent peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d’insuffisance rénale. En cas de déshydratation ou d’insuffisance rénale manifeste, des mesures appropriées doivent être prises telles que l’interruption ou la diminution des doses de tolvaptan et/ou de diurétiques et l’augmentation de l’apport hydrique. Les autres causes potentielles d’insuffisance rénale ou de déshydratation doivent être évaluées et prises en charge.

Effets du tolvaptan sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Substrats du CYP3A

Chez les volontaires sains, le tolvaptan, substrat du CYP3A, n’a pas eu d’effet sur les concentrations plasmatiques de certains autres substrats du CYP3A (par exemple, warfarine ou amiodarone). Le tolvaptan a multiplié par 1,3 à 1,5 les concentrations plasmatiques de lovastatine. Bien que cette augmentation ne soit pas cliniquement significative, elle indique que le tolvaptan peut potentiellement augmenter l’exposition aux substrats du CYP3A4.

Substrats des transporteurs

Substrats de la glycoprotéine P : les études in vitro indiquent que le tolvaptan est un substrat et un inhibiteur compétitif de la glycoprotéine P.

Les concentrations de la digoxine à l’état d’équilibre ont été augmentées après administration concomitante de doses quotidiennes répétées de 60 mg de tolvaptan (multiplication par 1,3 de la concentration plasmatique maximale observée [Cmax] et par 1,2 de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps entre 2 administrations [ASCτ]). Les patients recevant de la digoxine ou d’autres substrats de la glycoprotéine P à marge thérapeutique étroite (par exemple, dabigatran) doivent donc être traités avec prudence et surveillés afin de rechercher d’éventuels effets majorés pendant le traitement par tolvaptan.

OATP1B1/OAT3/BCRP et OCT1 : les études in vitro indiquent que le tolvaptan ou son métabolite oxobutyrique peuvent potentiellement inhiber les transporteurs OATP1B1, OAT3, BCRP et OCT1. L’administration concomitante de tolvaptan (90 mg) et de rosuvastatine (5 mg), un substrat de la BCRP, a augmenté la Cmax et l’ASCt de la rosuvastatine de 54 % et 69 %, respectivement. Si des substrats de la BCRP (par exemple, sulfasalazine) sont co-administrés avec du tolvaptan, les patients doivent être traités avec prudence et surveillés pour détecter les effets majorés de ces médicaments.

L’administration de rosuvastatine (substrat de l’OATP1B1) ou de furosémide (substrat de l’OAT3) à des sujets sains présentant des concentrations plasmatiques élevées du métabolite acide oxobutyrique (inhibiteur de l’OATP1B1 et de l’OAT3) n’a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la rosuvastatine ou du furosémide. Les statines couramment utilisées dans l’étude pivot de phase III du tolvaptan (par exemple, rosuvastatine et pitavastatine) sont des substrats de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3. Aucune différence dans le profil des événements indésirables n’a cependant été observée dans l’étude pivot de phase III du tolvaptan dans la PKRAD.

Si des substrats de l’OCT1 (par exemple, metformine) sont co-administrés avec du tolvaptan, les patients doivent être traités avec prudence et surveillés pour détecter les effets majorés de ces médicaments.

Médicament(s) antihypertenseur(s) diurétique(s) ou non

La pression artérielle en position debout n’a pas été mesurée en routine dans les études sur la PKRAD. Par conséquent, un risque d’hypotension orthostatique due à une interaction pharmacodynamique avec le tolvaptan ne peut être exclu.

Administration concomitante avec des analogues de la vasopressine

En plus de son effet sur l’aquarèse rénale, le tolvaptan peut inhiber les récepteurs vasculaires V2 de la vasopressine impliqués dans la libération des facteurs de coagulation (par exemple, facteur de von Willebrand) à partir des cellules endothéliales. Par conséquent, en cas d’administration concomitante avec le tolvaptan, l’effet d’analogues de la vasopressine tels que la desmopressine peut être diminué chez les patients traités par ce type d’analogues pour prévenir ou contrôler des hémorragies. L’administration de TOLVAPTAN TEVA avec des analogues de la vasopressine n’est pas recommandée.

Tabac et alcool

Les données relatives aux antécédents de tabagisme ou de consommation d’alcool durant les études sur la PKRAD sont trop limitées pour déterminer les effets possibles du tabac ou de l’alcool sur l’efficacité et la sécurité du traitement par tolvaptan dans la PKRAD.