TRIPLIXAM 5 mg/1,25 mg/10 mg, comprimé pelliculé

Compte tenu des effets respectifs de chacune des trois substances présentes dans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation de TRIPLIXAM n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse. TRIPLIXAM est contre-indiqué pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse.

TRIPLIXAM n’est pas recommandé pendant l’allaitement, c’est la raison pour laquelle il sera nécessaire d’interrompre l’allaitement, ou d’interrompre le traitement par TRIPLIXAM en prenant en compte l’importance de ce traitement pour la mère.

Grossesse

LIE AU PERINDOPRIL :

L’utilisation d’IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une légère augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.

En cas de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

LIE A L’INDAPAMIDE :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'indapamide chez la femme enceinte. Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisième trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le débit sanguin utéro-placentaire, pouvant entraîner une ischémie fœto-placentaire et un retard de croissance. De plus, quelques rares cas d’hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suite à une exposition proche du terme.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Lié à l’amlodipine :

Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de la grossesse n’a pas été établie.

Dans les études chez l’animal, une toxicité sur la reproduction a été observée à doses élevées (voir rubrique 5.3).

Insuffisant rénal (voir rubriques 4.3 et 4.4)

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-60 mL/min), TRIPLIXAM 10 mg/2,5 mg/5 mg et TRIPLIXAM 10 mg/2,5mg/10 mg sont contre-indiqués. Il est recommandé de commencer le traitement à la dose adéquate de l’association libre.

Le suivi médical habituel devra inclure un contrôle fréquent de la créatinine et du potassium.

L’utilisation concomitante du périndopril avec l’aliskiren est contre indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubrique 4.3).

Le sujet âgé doit être traité avec TRIPLIXAM selon sa fonction rénale (voir rubrique 4.3).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladie du collagène avec atteinte vasculaire, recevant un traitement immuno-suppresseur, de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s’il existe une altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections graves, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de la formule sanguine (comptage des globules blancs) est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d’infection (par exemple : mal de gorge, fièvre) (voir rubrique 4.8).

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par un IEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voir rubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69®) et traités avec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients.

Fonction rénale

• En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), le traitement est contre- indiqué.
• Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 mL/min), le traitement est contre-indiqué avec les dosages de TRIPLIXAM contenant 10 mg de périndopril et 2.5 mg d’indapamide (c’est à dire: TRIPLIXAM 10 mg/2,5 mg/ 5 mg et 10 mg/2,5 mg/10 mg).
• Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan sanguin rénal témoigne d’une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement doit être arrêté et éventuellement recommencé, soit à faible dose soit avec un seul des composants.

Chez ces patients, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle fréquent du potassium et de la créatinine après 2 semaines de traitement puis tous les deux mois pendant la période de stabilité thérapeutique. Une insuffisance rénale a pu être rapportée essentiellement chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une insuffisance rénale sous-jacente avec sténose de l’artère rénale.

Ce médicament n’est habituellement pas recommandé en cas de sténose bilatérale des artères rénales ou de rein fonctionnel unique.

• Risque d’hypotension artérielle et/ou d’insuffisance rénale (en cas d’insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…) : une stimulation marquée du système rénine-angiotensine-aldostérone a été observée avec le périndopril en particulier survenant lors des déplétions hydrosodées marquées (régime pauvre en sel strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas de sténose de l’artère rénale, d’insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose avec œdèmes et ascite.

Le blocage de ce système par un IEC peut donc causer, en particulier lors de la première administration et pendant les deux premières semaines du traitement, une chute brutale de la pression artérielle et/ou une élévation de la créatininémie, traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle. Cela peut parfois survenir de façon aigüe à tout moment du traitement, bien que cela soit rare. Dans de tels cas, le traitement doit être initié à un dosage plus faible et augmenté progressivement. Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une pathologie vasculaire cérébrale, une chute importante de la pression sanguine pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

• Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l’ordre de 25 mg/L, soit 220 µmol/L pour un adulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l’âge, du poids et du sexe du patient.

L’hypovolémie, secondaire à la perte d’eau et de sodium induite par le diurétique au début du traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Cela peut entrainer une augmentation de l’urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

• L’amlodipine peut être utilisée à des doses normales chez les insuffisants rénaux. Les modifications des concentrations plasmatiques d’amlodipine ne sont pas liées au degré d’insuffisance rénale.
• L’effet de TRIPLIXAM n’a pas été évalué en cas de dysfonction rénale. En cas d’insuffisance rénale, les doses de TRIPLIXAM doivent correspondre à celles de chaque composant pris séparément.
• L’association d’indapamide avec le périndopril et l’amlodipine ne permet pas d’éviter la survenue d’une hypokaliémie, en particulier chez les patients diabétiques ou les insuffisants rénaux. Comme pour toute association d’un diurétique à un agent antihypertenseur, une surveillance régulière de la kaliémie doit être réalisée.
• Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril, les IEC peuvent causer une hyperkaliémie parce qu’ils inhibent la libération de l’aldostérone. L’effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les facteurs de risque d’une hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), un diabète, des événements intercurrents tels qu’une déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique et l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex. : spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ; ou la prise d’autres médicaments augmentant la kaliémie (par ex. : héparine, cotrimoxazole aussi connu sous le nom de triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier les antagonistes de l’aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine.

L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5).

Si TRIPLIXAM est prescrit à des patients ayant une sténose de l’artère rénale connue ou suspectée, le traitement doit être instauré à l’hôpital, à dose faible et avec une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l’arrêt du traitement.

La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le début du traitement. La posologie initiale doit être ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute survenue brutale d’hypotension.

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement avec TRIPLIXAM est contre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, TRIPLIXAM doit être administré avec précaution, car il n’existe pas encore de recommandations posologiques pour l’amlodipine.

En cas d’atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire, particulièrement en cas de déséquilibre électrolytique, une encéphalopathie hépatique pouvant évoluer vers un coma hépatique. Dans ce cas, l’administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

• Risque d’hypotension artérielle et/ou d’insuffisance rénale (en cas d’insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…) : une stimulation marquée du système rénine-angiotensine-aldostérone a été observée avec le périndopril en particulier survenant lors des déplétions hydrosodées marquées (régime pauvre en sel strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas de sténose de l’artère rénale, d’insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose avec œdèmes et ascite.
• La diminution de la natrémie peut être initialement asymptomatique et il est donc essentiel de procéder à des examens réguliers. Les examens doivent être plus fréquents chez les sujets âgés et les patients cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).
• La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. L’hypokaliémie peut induire des troubles musculaires. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés, principalement dans le contexte d’une hypokaliémie sévère. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/L) doit être prévenu dans certaines populations à haut risque tels que les sujets âgés et/ou dénutris qu’ils soient polymédiqués ou non, les patients cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques. Chez ces patients, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8).

La demi-vie de l’amlodipine est prolongée et les valeurs de l’aire sous la courbe (ASC) sont plus élevées chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique; les doses recommandées n’ont pas été établies. L’amlodipine doit donc être débutée à la dose la plus faible et être administrée avec précaution tant au début du traitement que lors de l’augmentation de la dose. Une adaptation lente des doses et une surveillance attentive peuvent être nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Les effets de TRIPLIXAM n’ont pas été évalués en cas de dysfonctionnement hépatique. Compte tenu des effets de chacun des composants de cette association, TRIPLIXAM est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée devront être traités avec précaution.