ZYBAN L.P. 150 mg, comprimé à libération prolongée

Chez les patients recevant d'autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène, ZYBAN L.P. ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité médicale absolue, c'est-à-dire quand le bénéfice attendu du sevrage tabagique l'emporte sur le risque potentiel accru de convulsions (voir rubrique 4.4).

Effets du bupropion sur les autres médicaments

Bien que non métabolisés par l'isoenzyme CYP2D6, le bupropion et son principal métabolite, l'hydroxybupropion, sont des inhibiteurs de l'iso-enzyme CYP2D6.

Chez des volontaires sains connus pour être des métaboliseurs importants de l'iso-enzyme CYP2D6, l'administration concomitante de chlorhydrate de bupropion et de désipramine entraîne une forte augmentation (2 à 5 fois sa valeur) de la Cmax et de l'AUC de la désipramine. L'inhibition de l'iso-enzyme CYP2D6 persiste pendant au moins 7 jours après la dernière prise de chlorhydrate de bupropion.

L'association à des médicaments de faible index thérapeutique et métabolisés principalement par l'iso-enzyme CYP2D6 doit être débutée à la posologie la plus faible possible de ces médicaments. De tels médicaments comprennent certains antidépresseurs (ex : désipramine, imipramine, paroxétine), des antipsychotiques (ex : rispéridone, thioridazine), des bêta-bloquants (ex : métoprolol) et anti-arythmiques de type 1C (ex : propafénone, flecaïnide).

Si ZYBAN L.P. est ajouté au traitement d'un patient recevant déjà un médicament de ce type, une réduction de la posologie de ce produit devra être envisagée. Dans ces situations, le bénéfice attendu du traitement par ZYBAN L.P. devra être attentivement évalué au regard des risques potentiels.

Des cas de syndrome sérotoninergique, pouvant menacer le pronostic vital, ont été rapportés après la mise sur le marché lorsque ZYBAN L.P. est co-administré avec un médicament sérotoninergique, comme des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) (voir rubrique 4.4).

Les médicaments nécessitant une activation métabolique par le CYP2D6 pour être efficaces (par exemple le tamoxifène), peuvent avoir une efficacité réduite lorsqu'ils sont administrés de façon concomitante avec des inhibiteurs du CYP2D6 tels que le bupropion (voir rubrique 4.4).

Bien que le citalopram ne soit pas principalement métabolisé par l'iso-enzyme CYP2D6, une étude montre que le bupropion augmente la Cmax et l'AUC du citalopram de respectivement 30 % et 40 %.

La co-administration de la digoxine avec le bupropion peut diminuer les taux de digoxine. L’AUC 0-24h de la digoxine était diminuée et la clairance rénale était augmentée chez les volontaires sains sur la base d’une comparaison d’une étude croisée. Les cliniciens doivent être informés que les taux de digoxine peuvent augmenter à l’arrêt d’un traitement par bupropion et qu’ainsi le patient doit être étroitement surveillé en raison d’une potentielle toxicité de la digoxine.

Effets des autres médicaments sur le bupropion

Le bupropion est métabolisé en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'iso-enzyme CYP2B6 du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2). L'association de ZYBAN L.P. avec des produits susceptibles d'interférer avec le métabolite du bupropion via l'isoenzyme CYP2B6 (substrats du CYP2B6 : cyclophosphamide, ifosfamide et inhibiteurs du CYP2B6 : orphenadrine, ticlopidine, clopidogrel) peut entraîner une élévation de la concentration plasmatique du bupropion et une diminution de celle de son métabolite actif l'hydroxy-bupropion. Les retentissements cliniques de l’inhibition du métabolime du bupropion via l'iso-enzyme CYP2B6 et les modifications consécutives du rapport bupropion/hydroxy-bupropion ne sont pas actuellement connus.

Le bupropion étant largement métabolisé, l'administration concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques (ex : carbamazépine, phénytoïne, ritonavir, efavirenz) ou inhibiteurs enzymatiques (ex : valproate) doit se faire avec prudence, car ceux-ci peuvent modifier son efficacité et sa tolérance clinique.

Dans une série d’études chez des volontaires sains, le ritonavir (100 mg deux fois par jour ou 600 mg deux fois par jour) ou une association de 100 mg de ritonavir et de 400 mg de lopinavir (Kaletra) deux fois par jour, entraînent une diminution dose-dépendante d’environ 20 à 80 % de l’exposition au bupropion et à ses principaux métabolites (voir rubrique 5.2). De même, 600 mg d’efavirenz une fois par jour pendant deux semaines entraînent une diminution de l’exposition au bupropion d’environ 55 % chez les volontaires sains. Les patients recevant l’un de ces médicaments avec du bupropion peuvent nécessiter des doses de bupropion plus élevées mais la dose maximale recommandée ne doit pas être dépassée.

La nicotine administrée par dispositifs transdermiques n'affecte pas la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites.

Autres interactions

Le tabac entraîne une augmentation de l'activité du CYP1A2. Le sevrage tabagique peut entraîner une diminution de la clairance des médicaments métabolisés par cette enzyme. Ceci peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, qui peut être particulièrement importante pour ceux qui sont principalement métabolisés par le CYP1A2 et dont l'index thérapeutique est étroit (ex : théophylline, tacrine et clozapine). Les conséquences cliniques du sevrage tabagique sur les autres médicaments partiellement métabolisés par le CYP1A2 (ex : imipramine, olanzapine, clomipramine et fluvoxamine) sont inconnues. De plus, des données limitées indiquent que le tabac peut aussi induire le métabolisme du flécaïnide ou de la pentazocine.

L'administration de ZYBAN L.P. chez les patients recevant de la lévodopa ou de l'amantadine de façon concomitante doit être envisagée avec prudence. Des données cliniques limitées suggèrent une majoration de l'incidence des effets indésirables (ex : nausées, vomissements et effets neuropsychiatriques - voir rubrique 4.8) chez les patients traités parallèlement par bupropion et lévodopa ou amantadine.

Bien que les données cliniques n'aient pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre le bupropion et l'alcool, de rares cas d'effets indésirables neuropsychiatriques ou de tolérance diminuée à l'alcool ont été rapportés chez des patients ayant ingéré de l'alcool durant le traitement. La consommation d'alcool durant le traitement par ZYBAN L.P. devra être limitée voire évitée.

Puisque les inhibiteurs de la monoamine oxydase A et B (IMAO) inhibent le catabolisme des catécholamines par un mécanisme différent de celui relatif au bupropion, la prise concomitante de ZYBAN L.P. et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) en raison d'un risque accru d'effets indésirables liés à leur co-administration. Un délai d'au moins 14 jours devra être respecté entre l'arrêt des IMAO non sélectifs et l'initiation d'un traitement par ZYBAN L.P. Pour les IMAO sélectifs, un délai de 24 heures suffit.

Des études suggèrent une possible augmentation de l'exposition au bupropion lorsque les comprimés de ZYBAN L.P. sont pris avec un repas très riche en graisses (voir rubrique 5.2).