METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproduction doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 3 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques. En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant tératogène humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

• Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.
• Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indications oncologiques.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitement doit être mis en balance avec le risque encouru par le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant un traitement par méthotrexate, il conviendra d'informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le méthotrexate passe dans le lait maternel en quantités telles qu'il existe un risque pour l'enfant, même aux doses thérapeutiques. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu avant le traitement par méthotrexate (voir rubrique 4.3).

La fonction rénale doit être surveillée par des mesures quotidiennes de la créatinine sérique. Pour des informations plus détaillées, veuillez-vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du Folinate de Calcium. Si des signes de leucopénie apparaissent, il est conseillé d'interrompre temporairement le méthotrexate.

Patients avec atteinte de la fonction rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Les schémas posologiques doivent être ajustés en fonction de la clairance de la créatinine et des taux sériques de méthotrexate.

• Si la clairance de la créatinine (mL/min) est > 50, on peut administrer 100% de la dose de MTX ;
• Si la clairance de la créatinine (mL/min) est comprise entre 20 et 50, on peut administrer 50% de la dose de MTX ;
• Si la clairance de la créatinine (mL/min) est < 20, on ne doit pas administrer de MTX.

Il convient d'être prudent lors de l'administration de méthotrexate à forte dose à des patients recevant un traitement par inhibiteur de la pompe à protons (IPP) (voir rubrique 4.5). Des rapports de cas et des études pharmacocinétiques de population publiées suggèrent que l'utilisation concomitante de certains IPP, tels que l'oméprazole, l'ésoméprazole et le pantoprazole, avec le méthotrexate (principalement à forte dose), peut élever et prolonger les taux sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite, l'hydroxyméthotrexate, ce qui peut entraîner des toxicités du méthotrexate. Dans deux de ces cas, un retard d'élimination du méthotrexate a été observé lorsque le méthotrexate à forte dose était administré en même temps que des IPP, mais pas lorsque le méthotrexate était administré en même temps que la ranitidine. Cependant, aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse entre le méthotrexate et la ranitidine n'a été réalisée. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate à forte dose doit être évitée, en particulier chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.

Les patients sous traitement par méthotrexate doivent être étroitement surveillés de manière à pouvoir détecter immédiatement des effets toxiques. Les analyses réalisées avant le traitement doivent comporter une numération formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire, les enzymes hépatiques, des tests pour les infections par l'hépatite B et C, un test de la fonction rénale et une radiographie des poumons. Des effets toxiques du méthotrexate peuvent se produire même à faibles doses ; il est dès lors important de surveiller soigneusement les patients traités. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés tôt.

Fonction rénale : chez les patients dont la fonction rénale est altérée, le traitement par méthotrexate doit être surveillé par des tests de la fonction rénale et des analyses d'urine, parce qu'une fonction rénale altérée réduit l'élimination du méthotrexate, ce qui peut se traduire par des effets indésirables sévères.

En cas d'éventuelle atteinte rénale (par ex., chez les patients âgés), une surveillance étroite de la fonction rénale est requise. Ceci s'applique particulièrement à l'administration concomitante de médicaments qui affectent l'élimination du méthotrexate, qui induisent une lésion rénale (par ex., les anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui peuvent provoquer un dysfonctionnement de l’hématopoïèse. Une déshydratation peut aussi augmenter la toxicité du méthotrexate. Une alcalinisation de l'urine et une intensification de la diurèse sont recommandées.

Patients avec atteinte de la fonction hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de prudence, voire évité, chez les patients atteint ou à antécédent de maladie hépatique, en particulier si elle est due à l'alcool. Le méthotrexate est contre-indiqué si les taux de bilirubine sont > 5 mg/dl (85,5 μmol/L) (voir rubrique 4.3). En cas d’augmentation constante des enzymes hépatiques, on devra envisager de réduire la dose ou d’interrompre le traitement.

Tests fonctionnels hépatiques : il faut être particulièrement attentif à l'apparition d'une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être arrêté s'il y a une quelconque anomalie des tests fonctionnels hépatiques ou des biopsies hépatiques, ou si elle survient en cours de traitement. Ces anomalies doivent se normaliser en deux semaines, après quoi le traitement peut être repris à la discrétion du médecin. Une investigation plus poussée est nécessaire pour établir si des tests biologiques hépatiques répétés ou le propeptide du collagène de type III peuvent détecter une hépatotoxicité. Cette évaluation doit faire la distinction entre les patients sans facteurs de risque et ceux à risque, sur des facteurs tels que consommation antérieure excessive d'alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, diabète, obésité et contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques, et un traitement prolongé par méthotrexate ou des doses cumulées supérieures ou égales à 1,5 g.

Les patients souffrant de diabète insulino-dépendant doivent être soigneusement surveillés parce qu'une cirrhose hépatique et une augmentation des transaminases peuvent survenir.